Bei schweren Verläufen einer COVID-19-Erkrankung spielen nicht nur die üblicherweise als Immunzellen bezeichneten Zelltypen eine Rolle. Insbesondere unreife Vorläuferzellen im Blut, die normalerweise nur im Knochenmark vorkommen und die dort erst durch Reifung zu Blutzellen werden, weisen auf einen besonders schweren Verlauf der Erkrankung hin und könnten zu vielen der klinischen Komplikationen bei COVID-19 beitragen, wie ein internationales Forschungsteam unter Beteiligung des Exzellenzclusters „Precision Medicine in Chronic Inflammation“ (PMI) zeigen konnte. Die neuen Erkenntnisse haben die Forschenden der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU), des Universitätsklinikums Schleswig-Holsteins (UKSH) und der Universitäten Bonn, Köln, Lübeck, Tübingen und Nijmegen sowie des Forschungszentrums Borstel – Leibniz Lungenzentrum und des Deutschen Zentrums für neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) gemeinsam mit Kollegen des nationalen DFG Forschungsverbundes „Deutsche COVID-19 OMICS Initiative“ (DeCOI) publiziert.

Auf der Suche nach einem Biomarker für einen schweren COVID-19-Verlauf

Infektionen mit dem neuartigen Coronavirus SARS-CoV2 nehmen sehr unterschiedliche klinische Verläufe. Während viele mild oder sogar symptomlos verlaufen, können sie insbesondere bei älteren Menschen auch lebensbedrohlich werden. In diesen schweren Formen, die einen Krankenhausaufenthalt notwendig machen, können neben einer Lungenentzündung auch weitere Organe wie das Herz oder die Niere mitbetroffen sein. Hierbei spielt eine fehlgeleitete Entzündungsreaktion eine wichtige Rolle. Darüber hinaus deuten immer mehr Befunde darauf hin, dass Schäden an kleinen Blutgefäßen und eine zu starke Blutgerinnung entscheidende Faktoren für schwere Verläufe sind. So sind Blutgerinnsel in der Lunge eine der häufigsten direkten Todesursachen bei COVID-19.

„Trotz zahlreicher Studien wissen wir immer noch relativ wenig darüber, was den Krankheitsverlauf und die Schwere der Erkrankung beeinflusst. Welche Zelltypen spielen hier wann eine wichtige Rolle? Und können wir auf diese Weise bestimmte molekulare Fingerabdrücke im Blut identifizieren, die schon früh auf einen schweren Verlauf hinweisen? Das waren Fragen, die wir uns am Anfang gestellt haben. Letztlich haben uns genau diese Serienaufnahmen der Krankheit zu vorher unbeachteten Zelltypen geführt, die charakteristisch für eine schwere COVID-19-Erkrankung sind“, erklärt einer der federführenden Autoren der Studie, Prof. Philip Rosenstiel, Direktor des Instituts für klinische Molekularbiologie (IKMB) der CAU und des UKSH und Vorstandsmitglied im Exzellenzcluster PMI.

Zwei unreife Blutzelltypen charakteristisch für schweren Verlauf

Untersucht hat das Team dazu Blutproben von Patienten, die an den Universitätskliniken in Kiel, Bonn, Köln und Nijmegen wegen einer COVID-19-Erkrankung stationär behandelt wurden. Bei einer Gruppe von 14 Erkrankten wurden die im Blut vorkommenden Zellen in einer Zeitserie, also zu verschiedenen Zeitpunkten während der Erkrankung, analysiert. Als Vergleichsgröße dienten Blutproben gesunder Personen. „Das Besondere ist, dass wir mithilfe der Einzelzellgenomik Hunderttausende Zellen durch Sequenzierung parallel analysiert haben und damit auch seltenere Zelltypen identifizieren konnten“, erklärt Dr. Joana Pimenta Bernardes, Nachwuchswissenschaftlerin des Exzellenzclusters PMI und Postdoc am IKMB, die gemeinsam mit den anderen beiden jungen Forschenden Dr. Florian Tran, Clinician Scientist des Exzellenzclusters PMI, und Dr. Neha Mishra Erstautorin der Studie ist. Mishra, die als Postdoc ebenfalls am IKMB forscht, erklärt weiter: „Zusammen mit anderen Daten wie klinischen Laborwerten und Messungen von Entzündungsbotenstoffen konnten wir eine Art Fingerabdruck, eine Signatur, der veränderten Funktionsweise dieser Zellen, erstellen und über die Zeit verfolgen.“

Signaturen von zwei unreifen Zelltypen sind demnach für die COVID-19-Erkrankung besonders charakteristisch: von Vorläuferzellen von Blutplättchen, Megakaryozyten, und von unreifen roten Blutkörperchen. „Das ist vor allem überraschend, weil diese Vorläuferzellen sich normalerweise nicht im Blut, sondern im Knochenmark befinden“, erklärt Tran. „Wir kennen solche Ausschwemmungen von Vorläuferzellen ins Blut von schwerkranken Patienten, etwa bei einer bakteriellen Sepsis. Für COVID-19 ist dies bisher so nicht beschrieben worden“, so Tran weiter.

„Mithilfe unserer Analysen konnten wir ein sehr detailliertes Bild von den zellulären Veränderungen während des gesamten Krankheitsverlaufs zeichnen. Während bisher vor allem die Immunzellen Beachtung fanden, konnten wir mit den Vorläuferzellen nun auch Zelltypen finden, die bisher übersehen worden sind“, sagt einer der Senior-Autoren Joachim Schultze, Prof. an der Universität Bonn und Direktor für Systemmedizin am Deutschen Zentrum für neurodegenerative Erkrankungen (DZNE).

Mögliche Erklärung für Gerinnungsprobleme bei COVID-19 gefunden

Besondere Einblicke bekamen die Wissenschaftler durch eine Gruppe von 39 COVID-19-Patienten, die in Nijmegen auf der Intensivstation behandelt worden waren, also besonders schwere Verläufe hatten. Auffällig war hier, dass bei den Personen, die an der Erkrankung verstarben, während des Krankheitsverlaufs die Signatur der Megakaryozyten und der Vorläuferzellen der roten Blutkörperchen deutlich stärker ausfiel, als bei den Personen, die die Intensivstation später wieder verlassen konnten. „Die Megakaryozyten spiegeln ein bekanntes COVID-19-Problem wieder: Blutplättchen sind zuständig für die Blutgerinnung und eine der häufigsten direkten Todesursachen bei COVID-19 sind Gerinnungsprobleme. Die aktivierten Megakaryozyten im Blut bringen möglicherweise Blutplättchen hervor, die leichter aggregieren und damit zu den Gerinnungsproblemen führen“, sagt Rosenstiel. Die Zunahme der Vorläuferzellen der roten Blutkörperchen deutet auf einen Sauerstoffmangel hin und ist als Notfallreaktion bei schweren Lungenerkrankungen bekannt.

Gemeinsam zum Erfolg

Die Studie wurde durch das bundesweite Konsortium, der „Deutschen COVID-19 OMICS Initiative“ (DeCOI), ermöglicht und entstand unter Mitwirkung von Partnern aus dem „Human Cell Atlas“, einem internationalen Konsortium zur Einzelzellanalyse. „Nur durch diese Teamarbeit konnten die komplexen Analysen und die Interpretation der Daten überhaupt in der kurzen Zeit bewältigt werden“, sagt Schultze, der auch Koordinator von DeCOI ist.

„Durch die vorliegende Arbeit haben wir eine Grundlage für diagnostische Testverfahren geschaffen, die anhand von Blutproben bereits früh einen schweren Krankheitsverlauf erkennen. Damit könnte die Versorgung besonders schwer betroffener Patienten gezielt verbessert werden“, betont einer der Senior-Autoren Prof. Stefan Schreiber, Direktor der Klinik für Innere Medizin I, UKSH, Campus Kiel, Direktor am IKMB, Sprecher des Exzellenzclusters PMI. „Besonders freut es mich, dass drei Nachwuchswissenschaftler des Exzellenzclusters PMI als Erstautoren maßgeblich an dieser Arbeit beteiligt waren, darunter auch einer unserer Clinician Scientists. Das zeigt, wie gerade die Wissenschaftler der nächsten Generation exzellente Forschung mit Relevanz für die Gesellschaft leisten.“