Blockade von Angiogenese und Zellwachstum verlängert Leben. Das Nierenzellkarzinom (RCC) tritt in biologisch und genetisch sehr unterschiedlichen Formen auf.
Mit neuen Einsichten in Vorgänge auf molekularer Ebene lassen sich verschiedene Entitäten genauer als früher charakterisieren und gezielter behandeln. Sorafenib, ein Multi-Kinase-Inhibitor, gehört zur neuen Klasse der „targeted drugs“.
Die auf dem EAU-Kongress präsentierten Daten belegen, dass die Substanz das Überleben beim metastasierten RCC deutlich verbessert.

Den dringenden Bedarf an neuen Therapieansätzen beim metastasierten RCC machen die Angaben von Prof. Joaquim Bellmunt, Barcelona deutlich:
Das progressionsfreie Überleben beträgt im Median zwei bis vier Monate, das mediane Gesamtüberleben ab dem Zeitpunkt der Metastasierung ist auf 10–15 Monate limitiert.
Außerdem spricht dieser Tumor nicht auf eine Chemotherapie und nur schlecht auf die Zytokine Interferon-α bzw. Interleukin-2 an. Das bessere Verständnis der Pathobiologie des Nierenzellkarzinoms hat zu einer rasanten Zunahme neuer genetischer und molekularer Tumormarker geführt.
Diese werden die prognostische Einschätzung der Karzinome nach Ansicht von Prof. Arie Belldegrun, Los Angeles, revolutionieren.
Auch für die Therapie eröffnen sich neue Perspektiven.
Als Beispiel nannte Belldegrun den gezielten Angriff an molekularen Komponenten des Hypoxie- induzierten Signaltransduktionswegs, der eine wichtige Rolle beim RCC spielt, unter anderem durch neue „Small Molecule“-Inhibitoren.

Progressionfreies Überleben signifikant verlängert
Bereits Realität ist das „Small Molecule“ Sorafenib (Nexavar), ein oraler Multi-Kinase-Inhibitor, der den Raf- Kinase Signalweg zusätzlich zu VEGFR-2, VEGFR-3 und PDGFR-β hemmt, und auf diese Weise sowohl Zellproliferation als auch Angiogenese hemmt.
„Der gezielte Angriff auf beide Prozesse verspricht einen stärkeren therapeutischen Nutzen“, so Bellmunt. Als Beleg für die klinische Wirksamkeit führte der Onkologe eine Absetzstudie der Phase II beim metastasierten RCC an, bei der initial alle 202 Patienten zweimal täglich 400 mg Sorafenib erhielten.
Teilnehmer mit stabilem Krankheitsverlauf wurden nach 12 Wochen randomisiert mit Sorafenib oder Plazebo weiterbehandelt. Die Auswertung ergab für Patienten der Sorafenib-Gruppe ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben (PFS) im Median von 24 versus sechs Wochen.
Nicht zuletzt erwies sich Sorafenib als vergleichsweise gut verträglich und für eine langfristige Gabe geeignet.

Gesamtüberleben um 39 % verlängert
Vorläufige Daten aus der bisher größten randomisierten, plazebokontrollierten, doppelblinden Phase- III-Studie [3] beim fortgeschrittenen RCC präsentierte Dr. Bernard Escudier, Paris.
Die 903 Patienten erhielten zweimal täglich 400 mg Sorafenib oder Plazebo. Im Anschluss an eine erste Analyse des PFS erhielten auch die Patienten aus der Plazebogruppe die Möglichkeit, auf Sorafenib zu wechseln.
Bei dieser Analyse war das PFS in der Sorafenib-Gruppe doppelt so lang: 5,5 versus 2,8 Monate. Der Unterschied war nicht nur im Gesamtkollektiv, sondern in allen Subgruppen statistisch signifikant, machte Escudier deutlich.
Für das Gesamtüberleben ergab sich bei einer geplanten Interims-Auswertung ein Anstieg von 39 % gegenüber Plazebo.
„Dieses Ergebnis ist sehr bedeutsam für uns, selbst wenn es noch nicht statistisch signifikant ist“, äußerte Escudier dazu.
Diarrhoe, Bluthochdruck und das Hand-Fuß-Syndrom, das bei 12% der Patienten eine Dosis-Reduktion erforderlich machte, wurden als wichtigste Nebenwirkungen registriert.

Umfassendes Studienprogramm mit Sorafenib
Im Laufe der nächsten Jahre dürfte Sorafenib noch mit einer ganzen Reihe interessanter Ergebnisse beim RCC und weiteren Indikationen aufwarten.
Geplant oder bereits in Durchführung beim RCC sind Studien zur First-Line- Therapie, zur Kombination mit Interferon- α, mit Bevacizumab bzw. Gemcitabin plus Capecitabin sowie zur adjuvanten respektive neoadjuvanten Therapie.
Prof. Tim Eisen, London, leitet die Phase-III SORCE-Studie mit Sorafenib in der adjuvanten Therapie nach Nephrektomie.
Bei einer geplanten Laufzeit von drei Jahren und unter Einschluss von 1.650 Patienten soll das metastasenfreie Überleben als primärer Endpunkt relativ zu Plazebo ermittelt werden.

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