Die Einführung des gegen EGFR gerichteten monoklonalen Antikörpers Cetuximab (Erbitux) hat zu deutlichen Verbesserungen in der Therapie von Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich (Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck, SCCHN) geführt. Wie Experten auf einem von Merck Serono unterstützten Symposium im Rahmen des diesjährigen Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO) in Wiesbaden ausführten, ist die Kombination von Cetuximab mit einer Radiotherapie heute ein Standard in der Therapie des lokal fortgeschrittenen SCCHN. Dies gilt auch für die Kombination des Antikörpers mit einer platinbasierten Chemotherapie in der Erstlinienbehandlung des rezidivierten/metastasierten SCCHN. Weitere Studien weisen darauf hin, dass Cetuximab als eine Alternative in der Induktionstherapie des lokal fortgeschrittenen SCCHN eine Rolle spielen könnte.

Wie Kongresspräsident Prof. Franz-Josef Prott, Wiesbaden, einleitend betonte, besteht dringender Bedarf, die Therapieerfolge bei Plattenepithelkarzinomen von Kopf und Hals weiter zu verbessern. So sterben alleine in Deutschland jährlich rund 5.000 Patienten an einem SCCHN bei einer Neuerkrankungsrate von über 15.000 Fällen. Ursachen hierfür sind zum einen, dass Kopf-Hals-Tumoren meist erst im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium diagnostiziert werden, zum anderen können Nebenwirkungen der in dieser Situation eingesetzten Therapieregime, insbesondere die Toxizitäten einer Radiochemotherapie, den Behandlungserfolg mindern. „Um hier Verbesserungen zu erreichen, benötigen wir Therapieformen, die das Überleben verlängern und das Ansprechen erhöhen, ohne dass die Lebensqualität der Patienten darunter leidet", bilanzierte Prott.

Cetuximab plus Radiatio: Wirksam und besser verträglich als Radiochemotherapie
Die Einführung von Cetuximab lieferte in dieser Hinsicht eine wesentliche Verbesserung bei lokal fortgeschrittenen SCCHN. Sie beruhte auf den Ergebnissen der Bonner-Studie, die Prof. Jürgen Debus, Heidelberg, vorstellte. In der randomisierten Phase-III-Studie erhielten 424 Patienten mit lokal fortgeschrittenem SCCHN der Stadien III und IV entweder eine alleinige Radiotherapie, oder eine Radiotherapie plus Cetuximab (Initialdosis 400 mg/m2, danach bis Woche 8 250 mg/m2). Die zusätzliche Gabe des Antikörpers verlängerte die lokoregionäre Tumorkontrolle (primärer Studienendpunkt) gegenüber der alleinigen Radiatio im Median um 9,5 Monate (24,4 vs. 14,9 Monate). Das Risiko einer lokoregionären Progression reduzierte sich signifikant um 32 % (HR: 0,68, p=0,005). Auch das Gesamtüberleben konnte unter der Kombinationstherapie deutlich (49,0 vs. 29,3 Monate) verlängert werden, wodurch das Mortalitätsrisiko signifikant um 27 % sank (HR: 0,73; p=0,018). Drei Jahre nach der Randomisierung lebten noch 55 % der Patienten im Versuchsarm und 45 % der Patienten im Kontrollarm. Dieser Vorteil zeigte sich auch nach fünf Jahren noch4 (45,6 vs. 36,4 %). Die zusätzliche Gabe von Cetuximab hatte darüber hinaus keine negativen Auswirkungen auf die Lebensqualität der Patienten.

Mit Ausnahme von akneiformen Hautausschlägen und Infusionsreaktionen, die unter Cetuximab signifikant häufiger auftraten, waren die Nebenwirkungsprofile beider Regime vergleichbar. „Interessanterweise zeigte eine spätere Auswertung der Studie, dass Patienten mit Hautreaktionen der Grade II-IV ein um 51 % geringeres Mortalitätsrisiko hatten als Patienten mit Reaktionen vom Grad 0 oder I4", erläuterte Debus. Die Ursachen hierfür und die sich daraus eventuell ergebenden Implikationen für die Therapie sollen nun in der bundesweiten Phase-IV-Studie HICARE untersucht werden, in der Patienten mit lokal fortgeschrittenem SCCHN neben Cetuximab unterschiedliche Formen der Bestrahlung erhalten. „Die Bonner-Studie hat gezeigt, dass die Kombination von Cetuximab mit einer Radiatio beim lokal fortgeschrittenen SCCHN genauso wirksam ist wie eine Radiochemotherapie und sich daher als ein Standard etabliert hat", fasste Debus zusammen.

Erste Studien zur Induktionstherapie mit Cetuximab
Professor Jan Gosepath, Wiesbaden, führte aus, dass je nach Sachlage auch die Chirurgie beim lokal fortgeschrittenen SCCHN zum Therapieerfolg beitragen kann. „Dieser Ansatz stößt jedoch an seine Grenzen, wenn der Tumor zu groß ist, oder entstehende Einschränkungen der Organfunktion den Patienten zu sehr belasten würden", so Gosepath. „In dieser Situation benötigen wir daher neoadjuvante Konzepte, um das betroffene Organ zu erhalten oder den Tumor operabel zu machen."
Zum Erhalt der Organfunktion werden mittlerweile zunehmend Induktionschemotherapien eingesetzt, beispielsweise das aus den Substanzen Docetaxel, Cisplatin und 5-FU bestehende TPF-Regime. Induktionschemotherapie-Regime sind jedoch durch eine hohe Toxizität gekennzeichnet, die zum Therapieabbruch führen kann. Eine bessere Verträglichkeit bei gleicher Wirksamkeit könnte hier möglicherweise durch die Kombination mit Cetuximab erzielt werden. Die Umsetzbarkeit dieser Rationale wurde bereits in mehreren Phase-II-Studien untersucht. Weitere Erkenntnisse in dieser Hinsicht werden von der deutschen DELOS-II-Studie erwartet. Diese randomisierte Phase-II-Studie vergleicht die Hinzunahme von Cetuximab zur Induktionschemotherapie aus TP beziehungsweise der nachfolgenden Radiotherapie gegen ein alleiniges TP-Regime plus Radiotherapie.

In der Studie TREMPLIN (n=153) wurde Cetuximab im Anschluss an eine Induktionschemotherapie eingesetzt. Die Patienten litten an einem operablen Karzinom des Larynx/Hypopharynx der Stadien III/IV und wurden mit dem Ziel des funktionellen Organerhaltes mit einer TPF-Induktionschemotherapie behandelt. Im Falle eines Ansprechens wurden die Patienten in zwei Studienarme randomisiert, wo sie eine Radiotherapie plus Cisplatin (Arm A) oder eine Radiotherapie plus Cetuximab (Arm B) erhielten. Während sich die beiden Arme im primären Endpunkt, dem Erhalt des Kehlkopfs nach drei Monaten, nicht signifikant unterschieden (Arm A: 95 %, Arm B:
93 %), zeigten sich jedoch deutliche Unterschiede in der Toxizität zwischen den Studienarmen: So konnten nur 43 % der Patienten im Arm A mit dem vollständigen Protokoll der Radiochemotherapie behandelt werden, gegenüber 71 % im Cetuximab-Arm. Dieser Unterschied war vor allem auf die unter Cisplatin vermehrt auftretenden Toxizitäten zurückzuführen, die bei 57 % der Patienten beobachtet wurden. Hingegen lag dies bei Patienten im Cetuximab-Radiotherapiearm bei nur 29 %. „Der Einsatz von Antikörpern zeigt ermutigende Ergebnisse bei geringerer Toxizität im Vergleich zur klassischen RCT", bilanzierte Gosepath.

Verlängertes Gesamtüberleben in der palliativen Erstlinientherapie
Während Cetuximab in der Induktionstherapie des lokal fortgeschrittenen SCCHN noch erprobt wird, ist es in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie bereits Therapiestandard in der Erstlinienbehandlung rezidivierter/metastasierter Kopf-Hals-Tumoren. „Dies beruhte auf den Ergebnissen der EXTREME-Studie, die erstmals nach 30 Jahren eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens durch einen neuen Wirkstoff zeigen konnte", erläuterte Priv.-Doz. Dr. Marc Münter, Stuttgart. In der randomisierten Phase-III-Studie erhielten 442 nicht-vorbehandelte Patienten entweder den bisherigen Therapiestandard, eine bis zu 6 Zyklen umfassende platinbasierte Chemotherapie (Cis- oder Carboplatin plus 5-FU), oder zusätzlich Cetuximab, wobei die Cetuximab-Gabe nach den 6 Zyklen als Erhaltungstherapie bis zum Progress fortgesetzt wurde.

Unter der Antikörper-Kombination ergab sich gegenüber der alleinigen Chemotherapie ein signifikant längeres medianes Gesamtüberleben von 2,7 Monaten (10,1 vs. 7,4 Monate), was einer Reduktion des Sterberisikos um 20 % entsprach (HR: 0,80; p=0,04). Weitere Vorteile für den Versuchsarm zeigten sich in den sekundären Endpunkten progressionsfreies Überleben (5,6 vs. 3,3 Monate; HR: 0,54, p<0,001) und Ansprechen (36 vs. 20 %, p<0,001). „Die Zugabe von Cetuximab zur Chemotherapie hatte darüber hinaus keinen negativen Einfluss auf die Lebensqualität der Patienten, bewirkte jedoch gegenüber der Standardtherapie eine deutliche Verbesserung der Symptomkontrolle, etwa hinsichtlich Schmerzen oder Schluckproblemen11", so Münter.

„Die Kombination von Cetuximab mit einer platinbasierten Chemotherapie wurde mittlerweile mit dem höchsten Empfehlungsgrad in die aktuellen EHNS-ESMO-ESTRO-Leitlinien zur Erstlinienbehandlung des rezidivierten/metastasierten SCCHN aufgenommen", bilanzierte Prott. „Gleiches gilt für die Kombination von Cetuximab mit einer Radiatio beim lokal fortgeschrittenen SCCHN." Studien zufolge wurden die Cetuximab-Kombinationen in Deutschland, Frankreich, Spanien und Italien 2009 bereits bei 56 % der Patienten in der palliativen Situation und bei 36 % der Patienten mit lokal fortgeschrittenem SCCHN eingesetzt. „Dies zeigt", so Prott, „dass diese Behandlungsoptionen mittlerweile ein Therapiestandard bei Kopf-Hals Tumoren sind."