Eine möglichst frühzeitige effektive Therapie der axialen Spondyloarthritis (SpA) - als Vorläufer der ankylosierenden Spondylitis (AS) -mit Inhibitoren des Tumor-Nekrose-Faktors (TNF) α kann den weiteren Krankheitsverlauf günstig beeinflussen. Darauf weisen erste Ergebnisse einer klinischen Studie zu Infliximab hin, die anlässlich des Annual European Congress of Rheumatology (6 -9. Juni) der European League Against Rheumatism (EULAR) präsentiert wurden. Zudem wurden Daten einer Phase-III-Studie vorgestellt, die die Wirksamkeit und Sicherheit einer intravenösen Therapie mit Golimumab bei der rheumatoiden Arthritis (RA) zeigen.

SpA: Infliximab + Naproxen besser wirksam als Naproxen-Monotherapie
Bei Patienten mit früher, aktiver axialer SpA, die mit NSAR (nicht-steroidalen Antirheumatika) nicht oder mit submaximaler Dosis vorbehandelt waren, war eine Kombination aus Infliximab (Remicade) und Naproxen (NPX) einer NPX-Monotherapie deutlich überlegen. Dies geht aus vorläufigen Ergebnissen der randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Studie INFAST (Infliximab as First Line Therapy in Patients with Early Active Axial Spondyloarthritis Trial) hervor. Den primären Endpunkt - eine partielle Remission gemäß Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS)-Kriterien in Woche 28 - erreichten 62% im Infliximab/NPX-Arm und nur 35% in der NPX-Monotherapie-Gruppe (p = 0,0021). Zudem kam es zum gleichen Zeitpunkt bei einem signifikant größeren Anteil der Patienten, die die Kombinationstherapie erhielten, zu einem Ansprechen gemäß ASAS-40-Kriterien (75% vs. 57%, p = 0,0263) ebenso wie zu einem vollständigen Fehlen von mittels MRI (Magnetic Resonance Imaging) nachweisbaren Läsionen (Sakroiliakal [SI]-Gelenke alleine: 28% vs. 6% und Wirbelsäule + SI-Gelenke: 18% vs. 0%). Die Rate schwerwiegender Nebenwirkungen war in beiden Gruppen vergleichbar (Kombination: 5%, Monotherapie: 6%). Das Sicherheitsprofil war übereinstimmend mit dem bei anderen TNFα-Antagonisten.

In INFAST (Teil 1) erhielten Biologika-naive Patienten mit früher, aktiver axialer SpA (Krankheitsdauer ≤ 3 Jahre mit chronischem Rückenschmerz und aktiven entzündlichen Läsionen der SI-Gelenke) entweder Infliximab (5 mg/kg i.v. in Woche 0, 2, 6, 12, 18 und 24) plus NPX (1000 mg/d) (n = 105) oder Placebo i.v. plus NPX (1.000 mg/d) (n = 51). Obwohl die mittlere Dauer seit Diagnosestellung in beiden Gruppen weniger als ein Jahr betrug (Kombination: 0,84 Jahre, Monotherapie: 0,69 Jahre), wiesen bereits 58% bzw. 64% radiologische Anzeichen für eine AS auf.
„Mit axialer SpA assoziierte chronische Rückenschmerzen werden oft über Jahre hinweg als idiopathische Beschwerden fehldiagnostiziert, sodass sich die Diagnose häufig verzögert", so Prof. Joachim Sieper (Berlin). „Die INFAST-Studie konnte zeigen, dass eine sehr frühe bis frühe Behandlung mit einem TNFα-Blocker in Kombination mit einem NSAR zu den besten Ergebnissen führt. Dies erfordert umso zwingender eine frühzeitige Diagnosestellung."

Kein zusätzlicher Nutzen einer Naproxen-Erhaltungstherapie
In einer im Rahmen von INFAST durchgeführten offenen Verlängerung der Studie (INFAST Teil 2) wurden Patienten, die in Teil 1 bis Woche 28 eine partielle Remission gemäß ASAS-Kriterien erreicht hatten, randomisiert und erhielten bis Woche 52 entweder eine NPX-Monotherapie oder keine Behandlung. Die Ergebnisse verdeutlichen, dass eine Fortsetzung der NPX-Gabe keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber dem vollständigen Absetzen beider Medikationen - Infliximab und NPX - brachte. In Woche 52 erfüllten etwa gleich viele Patienten aus dem NPX-Arm (19/40, 48%) und der therapiefreien Gruppe (16/40, 40%) die ASAS-Kriterien für eine partielle Remission (p = 0,6525). Ähnliches gilt für das Fehlen von Läsionen in den Wirbelsäulen- und SI-Gelenken im MRI. Während des zweiten Studienabschnitts wurden nur wenige Exazerbationen beobachtet (NPX: 1/40, 2,5% vs. ohne Therapie: 3/40, 7,5%).

Phase-III-Studie zeigt Wirksamkeit von Golimumab i.v. bei RA
Eine intravenöse (i.v.) Behandlung mit dem TNFα-Blocker Golimumab (Simponi) kann die Symptome und die Krankheitsaktivität einer aktiven, mittelschweren bis schweren RA signifikant verbessern. Dies zeigen Ergebnisse der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Multizenterstudie GO-FURTHER (Golimumab, an Anti-TNF-alpha Monoclonal Antibody, Administered Intravenously, in Subjects with Active Rheumatoid Arthritis Despite Methotrexate Therapy). Patienten mit aktiver RA wurden trotz Therapie mit Methotrexat (MTX) im Verhältnis 2:1 randomisiert, um in Woche 0 und 4 und anschließend alle 8 Wochen entweder Golimumab 2 mg/kg als 30 ± 10-minütige i.v. Infusion (n = 395) oder Placebo (n = 197) jeweils in Kombination mit MTX zu erhalten.

Der primäre Endpunkt - eine Verbesserung der Symptome um mindestens 20% gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR 20) bis Woche 14 - erreichten 59 % der Patienten, die Golimumab i.v. erhielten. In der Placebo-Gruppe traf dies nur auf 25 % der Patienten zu (p < 0,001). Die ACR 50-Ansprechraten betrugen 30% bzw. 9% (p < 0,001). Das bessere ACR-Ansprechen auf Golimumab im Vergleich zu Placebo war bereits ab der zweiten Woche, d.h. nach einer einzelnen Golimumab-Infusion signifikant (ACR 20: p < 0,001); ACR 50: p = 0,048). In Woche 24 betrugen die ACR 20- bzw. 50-Ansprechraten 63% bzw. 35% in der Golimumab-Gruppe versus 32% bzw. 13% im Placebo-Arm (jeweils p < 0,001).
Bei 81% der mit Golimumab behandelten Patienten, jedoch nur bei 40% in der Placebo-Gruppe kam es bis Woche 14 zu einer Reduktion der Krankheitsaktivität gemäß den EULAR-Kriterien für ein gutes oder moderates Ansprechen, erfasst anhand des Disease Activity Score (DAS) 28 (basierend auf dem CRP [C-reaktiven Protein]) (p < 0,001). Dieser Unterschied zugunsten der Kombinationstherapie war bereits in Woche 2 signifikant (p < 0,001). Zudem führte die Behandlung mit Golimumab im Vergleich zu Placebo in Woche 14 (68% vs. 43%, p < 0,001) und 24 (68% vs. 45 %, p < 0,001) zu klinisch bedeutsamen Verbesserungen (> 0,25 gegenüber dem Ausgangswert) des Health Assessment Questionnaire (HAQ) als Maß für körperliche Funktionen. Die Rate unerwünschter Ereignisse bis Woche 24 betrug 53% (Golimumab) versus 49% (Placebo), bzw. 4% bzw. 2% für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse. Bei 3,5% bzw. 0,5% der Patienten traten Infusionsreaktionen auf, von denen jedoch keine schwerwiegend war.

Golimumab i.v. verbesserte RA-assoziierte Fatigue
Im Rahmen der GO-FURTHER-Studie wurde auch der Zusammenhang von Fatigue mit der körperlichen Funktion und der Krankheitsaktivität sowie der Einfluss einer i.v. Therapie mit Golimumab auf Fatigue bei RA-Patienten untersucht. Als Bewertungs¬instrument für Fatigue kam der Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-Fatigue)-Fragebogen zum Einsatz, der das vom Patienten angegebene körperliche, soziale/familiäre, emotionale und funktionelle Befinden bei chronischen Erkrankungen erfasst, um die krankheitsbezogene Fatigue zu beurteilen. Der Fragebogen umfasst 0-52 Punkte, wobei höhere Werte auf geringe Fatigue hinweisen. Eine klinisch bedeutsame Verbesserung von Fatigue war definiert als Zunahme des FACIT-Fatigue-Scores um mindestens 4 Punkte.

Die Auswertung ergab, dass die teilnehmenden Patienten bei Studienbeginn unter bedeutsamen Fatigue-Beschwerden litten, entsprechend einem FACIT-Fatigue von 25,5 Punkten. Initial ließen sich signifikante Korrelationen des FACIT-Fatigue mit dem HAQ (r = -0,62, p < 0,01) und DAS 28 (r = -0,42, p < 0,01) beobachten. In Modellen zur multiplen Regression korrelierten FACIT-Fatigue-Ausgangswert oder Veränderung des FACIT-Fatigue in Woche 24 mit den Werten von HAQ und DAS 28. Patienten mit höheren FACIT-Fatigue-Werten zu Beginn hatten größere Chancen, in Woche 24 eine DAS 28-Remission zu erreichen (p = 0,024). In Woche 12 und 24 kam es bei einem größeren Anteil von Patienten im Golimumab-Arm (58% bzw. 66%) als in der Placebo-Gruppe (43% bzw. 40%) zu klinisch bedeutsamen Verbesserungen der Fatigue (jeweils p < 0,001). Fatigue war ein signifikanter unabhängiger Prädiktor für körperliche Funktion und Krankheitsaktivität.