Krebsforschung: Neue Medikamente erhöhen die Chancen auf verbesserte Behandlung. Krebs zählt mit jährlich 9 bis 10 Millionen Neuerkrankungen zu den weltweit häufigsten Todesursachen. Aufgrund des steigenden Altersdurchschnitts und des ungesunden Lebensstils vieler Menschen, erwartet die WHO bis 2020 sogar eine Verdopplung der Zahlen. Die Pipeline von Novartis Oncology umfasst als eine der führenden der Branche eine Reihe innovativer Wirkstoffe zur Krebstherapie, die sich derzeit in verschiedenen Entwicklungsstadien befinden. Um die Behandlung von Krebs weiter zu optimieren, ist ein besseres Verständnis molekularer Mechanismen der Tumorenstehung essentiell. Im Fokus der Forschung stehen daher Substanzen, die auf die Signaltransduktionshemmung, Apoptoseinduktion, sowie die Inhibition von Proliferation und Angiogenese abzielen.

Im Folgenden finden Sie eine Übersicht der wichtigsten aktuellen Pipeline- Präparate von Novartis Oncology. Einen besonders viel versprechenden Ansatz stellt die Entwicklung von Substanzen dar, die inhibitorisch auf die Signaltransduktion wirken und die Proliferation sowohl von Tumorzellen als auch von Endothelzellen hemmen. Eine dieser Substanzen ist RAD001 (Everolimus), ein oral einzunehmendes Rapamycin-Derivat, das sich in Phase II der klinischen Entwicklung befindet. Sein Angriffsziel ist das Protein mammalian Target Of Rapamycin (mTOR), das als entscheidender Regulator in einem Signaltransduktionsweg zur Steuerung von Wachstum, Überleben und Proliferation von Tumor- und Endothelzellen gilt. Der Proteinkomplex mTOR ist in den PI3-Kinase (PI3-K)/Akt-Signalweg integriert und kontrolliert die Aktivität von Proteinen, die Zellwachstum, Apoptose, DNA-Replikation, Zellteilung und Motilität regulieren. Außerdem reguliert mTOR die Expression von angiogen wirksamen Faktoren in Tumoren. Solche sind beispielsweise die Wachstumsfaktoren Vascular Endothelial Growth Factors (VEGF) und der Transkriptionsfaktor hypoxia inducible factor-1α (HIF-1α). VEGF stimuliert nach der Bindung an die entsprechende Rezeptorkinase einer Endothelzelle die Proliferation der Endothelzellen. Der Transkriptionsfaktor HIF-1α spielt eine wichtige Rolle für das Tumorwachstum und die Metastasierung. STI571 (Imatinib, Glivec) ist ein Signaltransduktionshemmer, der zur Behandlung aller Stadien der Philadelphia- Chromosom positiven (Ph+) chronischen myeloischen Leukämie (CML) und gewisser Formen gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) indiziert ist. Imatinib ist eines der ersten Medikamente in der Onkologie, welches auf Basis der Kenntnis der molekularen Grundlage einer Erkrankung gezielt entwickelt wurde. Es hemmt die Kinaseaktivität von c-Kit, PDGFR sowie der Fusionskinase BCR-ABL. Neben den zugelassenen Indikationen erfolgt die weitere Untersuchung dieser innovativen Substanz bei verschiedenen anderen Tumorentitäten wie dem Glioblastoma multiforme als häufigste und aggressivste Form der primären Gehirntumoren.

Aufgrund der Studienergebnisse in der Behandlung von Erwachsenen mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom- positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) in Kombination mit einer Chemotherapie oder dem Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) wurde die Zulassung von Imatinib in diesen beiden Erkrankungen kürzlich erteilt. Ein wichtiger Tyrosinkinaseinhibitor ist AMN107, eine Weiterentwicklung von Imatinib. AMN107 wird bei Patienten mit CML (chronischer myeloischer Leukämie) eingesetzt, die nicht oder nicht mehr auf Imatinib ansprechen. Der Wirkstoff bindet selektiver als Imatinib an die BCR-ABL-Tyrosinkinase, inhibiert aber auch c-Kit und PDGFR. PKC412, ein natürlich vorkommendes Derivat des Alkaloids Staurosporin, befindet sich derzeit in Phase ll. Es wirkt inhibitorisch auf verschiedene molekulare Ziele, von denen man glaubt, dass sie an der Pathogenese der AML (akute myeloische Leukämie) beteiligt sind. Dazu gehören die FLT3-Rezeptortyrosinkinase, VEGFR, PDGFR, c-KIT, H- und K-ras und das multi-drug resistant gene (MDR-Gen). Ein weiterer Tyrosinkinaseinhibitor ist AEE788, der hemmend auf Wachstum, Proliferation und Angiogenese wirkt. Angriffspunkt sind verschiedene Rezeptorkinasen, darunter VEGFR2, HER2 und EGFR. Die Substanz wird momentan in Phase l bei soliden Tumoren getestet. Neben den neuen, zielgerichteten Therapien ist die konventionelle, zytotoxische Chemotherapie nach wie vor ein fester Bestandteil der Krebsbehandlung. Zytostatika wirken schädigend auf die DNA und führen die Zelle damit zur Apoptose. Große Hoffnungen setzt man daher in Behandlungsmethoden, die beide Therapieansätze kombinieren. EPO906 ist unter dem Namen Epothilon bekannt.

Analog zu den Taxanen wirkt EPO906 als Stabilisator des Zellskeletts, wodurch die Bildung und Funktion der Spindelfasern gestört wird. LBQ707 blockiert durch Inhibition der Topoisomerase I die DNA-Replikation – die Zelle kann sich nicht mehr teilen, wodurch die Apoptose eingeleitet wird. Einen neuartigen Ansatz zur Behandlung von Tumorerkrankungen stellt die Inhibition von Histondeacetylasen (HDAC) dar. Mit LBH589 befindet sich ein Inhibitor der HDAC in einem frühen Stadium der klinischen Entwicklung. In präklinischen Studien hat die Substanz viel versprechende Aktivitäten gezeigt und führte durch Apoptoseauslösung zu vermindertem Tumorwachstum und Regression in Tumorzelllinien. LBH589 wird derzeit in klinischen Studien der Phase I als Antitumorsubstanz erforscht. Außerdem hat Novartis Oncology gerade ICL670 (Deferasirox, Exjade) auf dem deutschen Markt eingeführt, ein einmal täglich oral einzunehmender Eisenchelatbildner. In klinischen Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Substanz bei der Behandlung von Eisenüberladung infolge von wiederholten Bluttransfusionen nachgewiesen. In multinationalen Studien der Phase III mit Patienten aller Altersklassen, die unter Beta-Thalassämie, MDS (myelodysplastischen Syndromen), Sichelzellenanämie und anderen transfusionsbedingten Anämien leiden, konnte für ICL670 eine deutliche Effektivität hinsichtlich der Reduktion der Eisenüberladung gezeigt werden. Im Vergleich zur heutigen Standardtherapie mit Deferoxamin, einer belastenden pumpengesteuerten Infusionstherapie, kann ICL670 als einmal täglich oral zu verabreichende Suspension die Behandlungsdisziplin und die Lebensqualität der Patienten deutlich verbessern. Neben den hier vorgestellten Substanzen forscht Novartis Oncology an weiteren innovativen Wirkstoffen – damit mehrt sich die Hoffnung, Krebs in Zukunft besser behandeln zu können und Patienten neue Perspektiven zu eröffnen.