Bedeutung der Makroprolaktine. Die immunchemische Bestimmung des Prolaktins ist wichtiger Teil der Einstiegsdiagnostik für eine Reihe von Krankheitsbildern. Die Ursachen für eine Hyperprolaktinämie sind vielfältig und bedürfen einer sorgfältigen Anschlussdiagnostik.
Makroprolaktine stellen bei der Prolaktinbestimmung ein ernstzunehmendes Risiko dar.
In bis zu 26% ist der Befund einer Hyperprolaktinämie auf Makroprolaktine zurückzuführen; allerdings sind nicht alle Methoden gleich störanfällig!

Prolaktin
Prolaktin (PRL) ist ein einkettiges Polypeptid. Es besteht aus 198 Aminosäuren mit drei Disulfidbrücken und hat ein Molekulargewicht von ca. 22.500 Dalton.
Es hat strukturelle Ähnlichkeit mit dem humanen Wachstumshormon (hGH) sowie dem humanen plazentaren Laktogen (hpL).
Prolaktin wird vorwiegend von den laktotrophen Zellen des Hypophysenvorderlappens gebildet und freigesetzt.
Prolaktin ist bei Frauen für die normale Entwicklung der Brust und die Laktogenese erforderlich. Anomal erhöhte Prolaktin-Spiegel führen über die Suppression der gonadalen Releasinghormone (GnRH) bei Frauen oft zu Infertilität, bei Männern zu Impotenz und Infertilität.
Die Freisetzung wird vom Hypothalamus in erster Linie durch Prolactin inhibiting factor (Dopamin) und Prolactin releasing factor (Serotonin) gesteuert.
Zu den Ursachen einer Hyperprolaktinämie zählen: Anti-dopaminerge Medikamente, Hypophysenadenome (Prolaktinome), funktionelle oder organische Krankheiten des Hypothalamus, Nierenversagen und ektopische Tumoren.
Bei primärer Hypothyreose werden in einigen Fällen erhöhte Prolaktin-Spiegel beobachtet, die durch eine erhöhte TRH-Sekretion (Prolaktin-Stimulierung) bedingt ist und von erniedrigten T4- und erhöhten TSH-Konzentrationen im Serum begleitet sind.

Makroprolaktine
Im menschlichen Blut zirkulieren drei verschiedene Formen des Prolaktins.
• mPrl (monomeres Prolaktin) MG ca. 23 KD, (ca. 85 % des Prolaktins bei Gesunden)
• bPrl (big-Prolaktin) MG ca. 40–50 KD (ca. 10–15 % des Prolaktins bei Gesunden)
• bbProl (big-big-Prolaktin; Syn: Makroprolaktin) MG 150–170 KD (variabler Anteil).
Beim Makroprolaktin handelt es sich überwiegend um Komplexe aus Prolaktin und anti Prolaktin-IgG.
Diese Komplexe entfalten am Rezeptor aufgrund ihrer Größe keine biologische Aktivität, haben aber ihre Immunreaktivität bewahrt (Abb. 1).

Hohes Ausmaß falsch positiver Befunde
Immunoassays können in unterschiedlichem Ausmaß mit Makroprolaktinen kreuzreagieren und zu falsch positiven Messergebnissen führen.
Es konnte gezeigt werden, dass Makroprolaktine in Abhängigkeit der verwendeten Methode in bis zu 26 % und damit in signifikantem Ausmaß für unzutreffende Befunde einer Hyperprolaktinämie verantwortlich sind.
Klinische Zeichen der Hyperprolaktinämie wie Zyklusstörungen, Infertilität und Kopfschmerz sind unspezifische Symptome, die zusammen mit dem Befund eines erhöhten Prolaktinwertes zu aufwändigen und teuren Folgeuntersuchungen führen können.
Dabei handelt es sich zumeist um bildgebende, mitunter aber auch um bioptische Verfahren.
Es ist daher entscheidend, Patienten mit einer tatsächlichen Hyperprolaktinämie von Patienten mit einer Makroprolaktinämie zu unterscheiden.

Access Prolactin zeigt die weitaus geringste Kreuzreaktivität
Um die Zuverlässigkeit verschiedener automatisierter immunchemischer Methoden zur Prolaktinbestimmung zu beurteilen, wurden in einer Studie zehn Proben, die Makroprolaktine enthielten, mit neun verschiedenen Immunoassays vermessen.
Dabei erwies sich der Access Prolactin Assay als eine Methode mit einer der weitaus geringsten Beeinflussungen durch Makroprolaktine (siehe Abb. 2).
In einer weiteren Studie lag die Beeinflussung durch Makroprolaktine bei Proben über 600 mIU/l bei weniger als 2 %, und war damit um mehr als den Faktor zehn geringer als eine Vergleichsmethode.
Zum Ausschluss einer Makroprolaktinämie sollten hohe Proben mit PEG vorbehandelt und verdünnt vermessen werden. Eine Wiederfindung von mehr als 60 % zur Vergleichsprobe spricht gegen das Vorliegen signifikanter Mengen an Makroprolaktin.
Neuere Untersuchungen legen nahe, den ermittelten „PEG-Wert“ mit dem Normwert eines PEG-vorbehandelten Normalprobenkollektivs zu vergleichen.

Fazit
Im Rahmen der Prolaktinbestimmung mit immunchemischen Methoden stellen Makroprolaktine eine häufige Ursache für die unzutreffenden Befunde einer Hyperprolaktinämie dar.
Diese Fehleinschätzungen sind nicht selten Anlass zu weiterführender und aufwändiger Diagnostik, die bei diesen Patienten nicht angezeigt gewesen wäre.
Nicht alle Methoden sind in gleicher Weise anfällig für die Kreuzreaktion mit Makroprolaktinen, so dass die Möglichkeit besteht, das Risiko einer Fehlbestimmung zu reduzieren.

Literatur beim Autor.

Kontakt:
Dr. Claudius Nassabi
Beckman Coulter GmbH, Krefeld
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