Endotheliale Dysfunktion als Parameter makro- und mikrovaskulärer Gefäßkomplikationen. Epidemiologische und statistische Untersuchungen belegen eindeutig, dass in den westlichen Industrienationen Herz- Kreislauf-Erkrankungen führende Ursachen der Morbidität und Mortalität darstellen.
Dabei wurde in den letzten Jahren klar, dass ein zelluläres Kompartiment von besonderer Bedeutung für die Entstehung und Progredienz derartiger vaskulärer Komplikationen ist: das Endothel.

Endothel: Funktion und pathophysiologische Bedeutung
Trotz seiner nur mikroskopischen Dimensionen stellt das Endothel eine lebende „Membran“ und ein multifunktionelles Organ von beachtlichem Umfang dar.
Das Endothel ist zunächst vor allem ein „Container“ für das Blut.
Im gesunden Zustand bildet es eine nicht-thrombogene Oberfläche für die zirkulierenden Blutzellen; es verhindert die Adhäsion und Aggregation von Blutzellen an die Gefäßoberfläche und trägt damit wesentlich zur Aufrechterhaltung des Blutflusses bei.
Das Endothel stellt aber nicht nur eine selektive Barriere dar, sondern hat darüber hinaus die Fähigkeit, Signale aus der Blutbahn zu erkennen, zu integrieren und in spezifische Signale (Lipidmediatoren, Zytokinen, Wachstumsfaktoren, den Vasotonus modulierende Substanzen wie Prostazyklin, Stickstoffmonoxid, FGF, VEGF, TGFβ, IGF) zu übersetzen mit dem Ziel, eine optimale Perfusion der tiefer liegenden Organe und Gewebe zu ermöglichen.
Angesichts seiner anatomischen Lage als Grenzschicht, seiner integrativen Signalgeberfunktion, des umfangreichen Repertoires an biologisch aktiven Mediatoren ist es nicht verwunderlich, dass ein intaktes und funktionsfähiges Endothel eine entscheidende Komponente für die Aufrechterhaltung des Kreislaufs darstellt.
Störungen dieser Funktionen werden häufig als „endotheliale Dysfunktion“ bezeichnet und gehen mit einem erhöhten vaskulären Risiko einher.

Parameter der endothelialen Dysfunktion
Aus therapeutischen und präventiven Gründen ist es von äußerster Wichtigkeit, möglichst frühzeitig eine „endotheliale Dysfunktion“ zu diagnostizieren (Abb. 1).
Ein idealer Parameter der endothelialen Dysfunktion sollte sich durch drei Charakteristika auszeichnen:
1. Spezifität: der verwendete Marker sollte spezifisch nur von Endothelzellen synthetisiert werden.
2. Heterogenität des Endothels: Der Marker sollte der Heterogenität des Endothels bezüglich Struktur, Funktion und Syntheseleistung Rechnung tragen.
Die Konzentration eines im Plasma bestimmten Markers wird im Wesentlichen auf Grund seiner Größe und Flächen durch das mikrovaskuläre Endothel bestimmt.
3. Selektivität: Bei funktionellen Untersuchungen ist zu zeigen, dass der verwendete Parameter kausal mit einer spezifischen Funktion des Endothels verknüpft ist.

Da es derzeit noch keinen eindeutigen und zuverlässigen Parameter der „endothelialen Dysfunktion“ gibt, wäre es richtiger, nicht von einer „endothelialen Dysfunktion“ zu sprechen, sondern den in Rede stehenden Parameter direkt zu benennen.
Am häufigsten wird die sog. Endothel (Stickstoffmonoxid)-abhängige Vasodilatation untersucht.
Dazu ist zu zeigen, dass die gemessene Antwort tatsächlich Stickstoffmonoxidabhängig ist: Zusätzlich zur Reaktion des untersuchten Gefäßes auf die Agonist-vermittelte NO Freisetzung ist sicherzustellen, dass die muskuläre Antwort auf NO nicht beeinträchtigt ist und welche Konsequenzen eine Hemmung der NOSynthese auf die vaskuläre Reaktivität hat.
Die Freisetzung anderer Mediatoren wie PGI2 und EDHF (Endothelium Dependent Hyperpolarizing Factor), aber auch muskulärer Mediatoren wie Adenosin kann zu falsch-positiven wie – negativen Schlüssen führen.
Zum Beispiel wird die häufig verwendete Hyperämie ausgelöste Vasodilatation durch endotheliale und muskuläre Komponenten bestimmt.
Zudem ist zu berücksichtigen, dass die Stickstoffmonoxid-vermittelte Vasodilatation im Wesentlichen Ausdruck der Widerstandsgefäße ist.
Häufig wird Plasminogen-Aktivator- Inhibitor-1 (PAI-1) als Ausdruck einer gestörten endothelialen Funktion verwendet.
Es ist aber eindeutig durch mehrere Untersuchungen belegt, dass zusätzlich zu Endothelzellen auch Hepatozyten, Adipozyten und glatte Muskelzellen diesen Faktor bilden und in die Blutbahn freisetzen können, d.h. die Spezifität dieser Bestimmung ist gering.
Der transkapilläre Austausch (z.B. Mikroalbuminurie) ist ein weiterer häufig verwendeter Marker der Endothelfunktion, aber auch hier ist die Selektivität und Spezifität eingeschränkt, da der transkapilläre Transport nicht nur durch die Eigenschaften des Endothels, sondern wesentlich auch durch die biochemischen und -physikalischen Besonderheiten der extrazellulären Matrix bestimmt wird.
Zusammenfassend ist festzustellen, dass die Erfassung der endothelialen Funktion im mikro- als auch makrovaskulären Gefäßsystem unter prognostischen und therapeutischen Gesichtspunkten von außerordentlicher Bedeutung, die Aussagekraft der bisher verwendeten Marker aber eingeschränkt ist.
Gerade aus diesem Grunde ist es wichtig, nicht nur einen Parameter – wie die Stickstoffmonoxid-abhängige Relaxation zu erfassen, sondern zusätzliche plasmatische Parameter zu bestimmen, um die Aussage zu sichern und eine Differenzierung (makro-/mikroendothelial) zu ermöglichen.
Die Bestimmung von CD146, einem Mitglied der IgG-Superfamilie, das an der Kontrolle von Zell-Zell-Interaktionen in vivo beteiligt ist, könnte eine wesentliche Verbesserung der Diagnostik ermöglichen.

Kontakt:
Prof. Dr. Peter Rösen
Universität Düsseldorf
Deutsches Diabetes Zentrum
Leibniz Institut für Diabetesforschung
D-Düsseldorf
Tel.: 0211/3382-562
Fax: 0211/3382-603
roesen@uni-duesseldorf.de
www.uni-duesseldorf.de