Direkter oraler Faktor-Xa-Inhibitor Rivaroxaban. Mit Rivaroxaban-Tabletten (z. B. Xarelto) steht jetzt ein direkter oraler Faktor-Xa-Inhibitor zur Thromboseprophylaxe nach elektiven totalen Knie- und Hüftgelenksersatzoperationen zur Verfügung. Die Prophylaxe beginnt erst postoperativ, eine routinemäßige Überwachung der Gerinnungswerte ist nicht notwendig. Für das Pflegepersonal bedeutet die orale Gabe eine Zeitersparnis, das Risiko von Nadelstichverletzungen und die Spritzenentsorgung entfallen.

„Rivaroxaban ist der erste orale, direkte Faktor-Xa-Inhibitor, der sich durch eine höhere Wirksamkeit als Enoxaparin und eine vergleichbare Sicherheit ausgezeichnet hat“, sagte Dr. Patrick Mouret, Frankfurt. Aus den Ergebnissen der Phase-II-Dosisfindungsstudien wurden 10 mg Rivaroxaban als die beste Dosierung für die vier Phase-III-RECORD-Studien mit über 12.700 Patienten gewählt.

In RECORD1 (Eriksson et al., NEJM 2008, 358: 2765–75) erhielten 4.541 Patienten mit einer Hüftgelenksersatzoperation (TEP) einmal täglich Rivaroxaban 10 mg oral oder Enoxaparin einmal täglich 40 mg subkutan über fünf Wochen. Unter Rivaroxaban wurde im Vergleich zu Enoxaparin eine signifikante 70-prozentige relative Risikoreduktion (RRR) für den primären Wirksamkeitsendpunkt aus gesamten venösen Thromboembolien, zusammengesetzt aus allen tiefen Venenthrombosen (TVT), nicht-tödlichen Lungenembolien (LE) und Gesamtmortalität, erzielt. Die Inzidenz der gesamten VTE betrug unter Enoxaparin 3,7 % und unter Rivaroxaban 1,1 %.

Der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt bestand in schweren venösen Thromboembolien. Dies wurde definiert als Kombination aus proximalen tiefen Venenthrombosen, nichttödlichen Lungenembolien und VTE-assoziierter Mortalität. Die RRR lag unter Rivaroxaban bei 88 % (Inzidenz 2,0 % vs. 0,2 %). Die beiden Wirksamkeitsendpunkte waren in allen RECORD-Studien gleich.

Auch bei einem anderen wesentlichen Aspekt der medikamentösen Thromboseprophylaxe war Rivaroxaban dem niedermolekularen Heparin nicht unterlegen: Die Raten an schweren Blutungen unterschieden sich mit 0,1 % (Enoxaparin) gegenüber 0,3 % (Rivaroxaban) nicht signifikant, was auch für die leichteren Blutungen zutraf.

Länger- und kurzfristiges Therapieregime

In RECORD2 (Kakkar et al., Lancet 2008; 372: 31–39) erhielten 2.509 Patienten mit Hüft-TEP Rivaroxaban über fünf Wochen oder Enoxaparin über zehn bis 14 Tage und danach Placebotabletten nach dem gleichen Therapieschema wie in RECORD1. In dieser Studie wurden die zwei Therapieregimes der verlängerten gegenüber der kurzfristigen Thromboseprophylaxe miteinander verglichen.

Der primäre Studienendpunkt „gesamte VTE“ trat bei 9,3 % in der Enoxaparin- und bei 2,0 % in der Rivaroxaban-Gruppe auf. Die RRR betrug signifikante 79 %. Bei den schweren VTE lag die RRR unter Rivaroxaban bei 88 % (5,1 % vs. 0,6 %). Die Raten an schweren Blutungen waren in beiden Studienarmen mit unter 0,1 % gleich.

Elektive Kniegelenk-TEP

In RECORD3 (Lassen et al., NEJM 2008; 358: 2776–86) an 2.531 Patienten mit Kniegelenks-TEP wurde Rivaroxaban mit Enoxaparin in gleicher Dosierung wie oben über einen Prophylaxenzeitraum von zehn bis 14 Tagen verglichen. Auch in dieser Studie zeigte Rivaroxaban Überlegenheit gegenüber Enoxaparin. Die RRR der gesamten VTE betrug 49 % (18,9 % vs. 9,6 %), diejenige der schweren VTE 62 % (2,6 % vs. 1,0 %). Die RRR der symptomatischen VTE lag bei 66 % (2,0 % vs. 0,7 %). Die Raten an schweren Blutungen waren mit 0,6 % und 0,5 % ähnlich niedrig.

In RECORD4 (Turpie et al., EFORT 2008) an 3.148 Patienten mit Kniegelenks-TEP erzielte Rivaroxaban im Vergleich zu der in den USA gebräuchlichen Enoxaparin- Dosis von 30 mg zweimal täglich über zehn bis 14 Tage eine 31-prozentige RRR für den primären Wirksamkeitsendpunkt (10,1 % vs. 6,9 %). Die übrigen Studienendpunkte schwere VTE, symptomatische VTE und schwere Blutungen waren nicht signifikant unterschiedlich.

Keine Dosisanpassung

In den vier RECORD-Studien traten in beiden Behandlungsgruppen hämorrhagische Wundkomplikationen oder kardiovaskuläre Ereignisse vergleichbar selten auf, betonte Mouret. Leberwerterhöhungen über dreimal über dem Normalwert kamen bei 2,9 % der mit Enoxaparin behandelten und bei 1,8 % der mit Rivaroxaban behandelten Patienten vor.

Zu den Vorteilen des postoperativen Beginns der Prophylaxe führte Mouret aus, dass sich Rivaroxaban leicht in Verbindung mit rückenmarksnahen Anästhesieverfahren anwenden lässt. Durch die hohe Bioverfügbarkeit von 80 bis 100 % bietet die orale Gabe eine ausreichende Wirksamkeit, was die bisherigen Studienergebnisse bestätigen konnten. Ältere und Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz benötigen keine Dosisanpassung.

Blutungszeit nicht verlängert

Der Faktor Xa nimmt eine zentrale Stellung innerhalb der Gerinnungskaskade ein, sagte Professor Sylvia Haas, München. Der Faktor wird extrinsisch und intrinsisch aktiviert und katalysiert die Bildung von Thrombin. Die Inhibition von Faktor Xa verhindert die Bildung von Thrombin, ohne die vielfältigen Wirkungen von Thrombin zu hemmen. Dies macht den Faktor Xa zu einem attraktiven Zielenzym für eine effiziente Antikoagulation. Unter Rivaroxaban kommt es zu keiner signifikanten Verlängerung der Blutungszeit bei einer antithrombotischen Dosierung, führte Haas weiter aus.