Der europäische Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) hat sich für die Zulassung von einmal täglich Edoxaban ausgesprochen.

Daiichi Sankyo Company hat vom Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel Agentur (EMA) die Empfehlung zur Zulassung des einmal täglichen oralen, selektiven Faktor-Xa-Inhibitors Edoxaban erhalten. Die Empfehlung umfasst die Prävention von Schlaganfällen und systemischen embolischen Ereignissen (SEE) bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulär bedingtem Vorhofflimmern (non-valvular atrial fibrillation, NVAF) und mindestens einem Risikofaktor. Darüber hinaus gilt das positive Votum für die Zulassung zur Behandlung tiefer Beinvenenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie zur Prävention rezidivierender TVT und LE bei erwachsenden Patienten. Die Zulassungsempfehlung des CHMP basiert auf Daten der Phase-III-Studien ENGAGE AF-TIMI 48 bzw. HOKUSAI-VTE.

„Die Empfehlung des CHMP ist ein wichtiger Meilenstein für unser Unternehmen“, so Dr. Glenn Gornley, Geschäftsführer und Leiter der Forschung und Entwicklung bei Daiichi Sankyo sowie Vorstandsvorsitzender. „Das europäische Zulassungskomitee hat damit das positive Nutzen-Risiko-Profil des flexiblen Dosisregimes von Edoxban anerkannt.“ Die Standarddosierung von Edoxaban beträgt 60 mg einmal täglich. Bei Risikopatienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15 bis 50 ml/min, einem Körpergewicht = 60 kg oder einer Komedikation mit bestimmten P-Glykoprotein-Inhibitoren sollte diese Dosis auf 30 mg einmal täglich reduziert werden.

Edoxaban: Größte und längste NOAK-Zulassungsstudien

Die Zulassungsempfehlung des CHMP für Edoxaban basiert auf Daten der Phase-III-Studien ENGAGE AF-TIMI 48 bzw. HOKUSAI-VTE. Mit 21.105 bzw. 8.292 Patienten sind die s die größten und längsten globalen Studien, in denen ein Nicht-VKA orales Antikoagulanz (NOAK) bei Patienten mit NVAF bzw. venösen Thromboembolien (VTE) untersucht wurde. In der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 erwies sich Edoxaban in der Dosierung von 60 mg einmal täglich hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunktes – der Prävention von Schlaganfällen und SEE bei Patienten mit NVAF – gegenüber gut eingestelltem Warfarin als nicht unterlegen (1,18 % vs. 1,50 % pro Jahr; Hazard Ratio [HR] = 0,79; 97,5 %-Konfidenzinterval [KI] = 0,63–0,99; p < 0,001). Darüber hinaus war unter Edoxaban 60 mg einmal täglich die Rate schwerer Blutungen im Vergleich zu Warfarin signifikant um 20 % reduziert (2,75 % vs. 3,43 % pro Jahr; HR = 0,80; 95 %-KI = 0,71–0,91; p < 0,001). In der Studie HOKUSAI-VTE war einmal täglich 60 mg Edoxaban im Vergleich zu Warfarin hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunkts – der Inzidenz rezidivierender symptomatischer VTE – nicht unterlegen (3,2 % vs. 3,5 %; HR = 0,89; 95 %-KI = 0,70–1,13; p < 0,001). Das Risiko klinisch relevanter Blutungen bei VTE-Patienten war im Vergleich zu Warfarin signifikant um 19 % reduziert (8,5 % vs. 10,3 %; HR = 0,81; 95 %-KI = 0,710,94; p = 0,004).

Studie ENGAGE AF-TIMI 48

ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective aNticoaGulation with Factor XA Next Generation in Atrial Fibrillation) war eine weltweite, randomisierte, doppelblinde und Double-Dummy-Studie der Phase III mit drei Behandlungsarmen. Die Studie verglich bei insgesamt 21.105 Patienten mit nicht-valvulär bedingtem Vorhofflimmern (NVAF) und mittlerem bis hohem Risiko für thromboembolische Ereignisse die einmal tägliche Gabe von Edoxaban mit gut eingestelltem Warfarin. Sie wurde in 1.393 Studienzentren in 46 Ländern durchgeführt. In der Studie wurden ein Hochdosis-Regime (60 mg mit Dosisreduktion auf 30 mg) und ein Niedrigdosis-Regime (30 mg mit Dosisreduktion auf 15 mg) mit Warfarin verglichen. Die mediane Beobachtungszeit betrug 2,8 Jahre. Eine reduzierte Dosis erhielten Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) von 30 bis 50 ml/min, einem Körpergewicht = 60 kg oder einer Komedikation mit bestimmten P-Glykoprotein-Inhibitoren. ENGAGE AF-TIMI 48 ist die bislang größte und längste Studie zu einem Nicht-VKA oralen Antikoagulanz mit NVAF-Patienten. Die Ergebnisse wurden im Rahmen der wissenschaftlichen Jahrestagung 2013 der American Heart Association (AHA) in Dallas präsentiert und im New England Journal of Medicine veröffentlicht.

Die Studie HOKUSAI-VTE

HOKUSAI-VTE war eine globale, ereigniskontrollierte, randomisierte, doppelblinde, double-dummy, Parallelgruppen-Studie der Phase 3, bei der 8.292 Patienten in 439 klinischen Prüfzentren in 37 Ländern untersucht wurden, um die Behandlung mit Edoxaban bei Patienten mit symptomatischer tiefer Venenthrombose (TVT) und/oder Lungenembolie (LE) zu untersuchen. Mit einer flexiblen Behandlungsdauer von 3 bis 12 Monaten, einer initialen parenteralen Antikoagulation mit dem anerkannten Behandlungsstandard Heparin für 5 bis 10 Tage sowie dem Einschluss eines breiten Patientenspektrums spiegelte das Design der Studie HOKUSAI-VTE das Vorgehen in der klinischen Praxis wider. Die Patienten erhielten randomisiert einmal täglich 60 mg Edoxaban (Dosisreduktion auf 30 mg bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance [CrCl] von 30 bis 50 ml/min, einem Körpergewicht = 60 kg oder einer Komedikation mit bestimmten P-Glykoprotein-Inhibitoren) der die Vergleichssubstanz Warfarin, jeweils nach initial offener Behandlung mit Enoxaparin oder unfraktioniertem Heparin. Im Warfarin-Arm erhielten die Patienten die initiale Heparintherapie zusammen mit Warfarin (INR-Zielwert 2,0 bis 3,0) und anschließend Warfarin allein. Die Behandlungsdauer betrug drei Monate bis maximal ein Jahr und wurde durch die Prüfärzte auf Grundlage des Krankheitsverlaufs der Patienten bestimmt. Die Auswertung erfolgte bei allen Patienten unabhängig von der Behandlungsdauer nach zwölf Monaten. Edoxaban ist gegenwärtig in Japan, den USA und in der Schweiz zugelassen. In weiteren Ländern laufen aktuell Zulassungsverfahren.