Xarelto ist eine wirksame Alternative zu Vitamin-KAntagonisten mit gutem Sicherheitsprofil auch in der klinischen Praxis.

Die Prophylaxe kardioembolischer Ereignisse ist ein bedeutendes Therapiegebiet der neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK). Erstmals wurde in der X-VeRT-Studie der klinische Nutzen des NOAK Rivaroxaban (Xarelto) bei der Thromboembolie-Prophylaxe vor und nach Kardioversion im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten (VKA) gezeigt. Positive Belege für die Sicherheit unter Alltagsbedingungen liefern das Dresdner NOAC-Register sowie eine neue US-Pharmakovigilanzstudie.

Vorhofflimmern (VHF) ist nicht nur die häufigste klinisch relevante Herzrhythmusstörung, es erhöht auch das Schlaganfallrisiko um das Fünffache. Die Kardioversion zur Wiederherstellung eines normalen Sinusrhythmus ist bei Patienten mit Vorhofflimmern ein bedeutendes und häufig angewandtes Verfahren zur Beseitigung von Symptomen der Herzrhythmusstörung. „Im zeitlichen Umfeld dieser Maßnahme besteht allerdings ein erhöhtes Risiko für Thrombosen. Die Inzidenzrate bei nicht antikoagulierten Patienten beträgt 5 bis 7 %“, sagt Prof. Dr. Stefan Hohnloser, Frankfurt/Main. Die ESC-Leitlinie empfiehlt daher, mindestens drei Wochen vor und bis mindestens vier Wochen nach der Kardioversion eine orale Antikoagulation durchzuführen. Eine vorgezogene Kardioversion mit kürzerer Prophylaxe im Vorfeld ist möglich, wenn eine transösophageale Echokardiografie keine Hinweise auf das Vorliegen von Thromben im linken Vorhof ergibt. Danach sollten Patienten mit CHA2DS2-VASc Score ≥ 2 weiterhin antikoaguliert werden.

„Der Standard zur Antikoagulation sind derzeit Vitamin-K-Antagonisten, obwohl sie bei diesem Eingriff nie in kontrollierten Studien untersucht wurden“, so Hohnloser. Auch die Wirksamkeit und Sicherheit der NOAK bei Kardioversion wurde bislang nur in Post-hoc-Analysen bewertet. Es sei daher sehr zu begrüßen, dass nun mit X-VeRT – erstmalig für eines der neuen oralen Antikoagulanzien – eine prospektive und randomisierte Studie bei dieser häufigen Intervention abgeschlossen wurde.

Rivaroxaban als erstes NOAK mit spezifischer Empfehlung für die Kardioversion

In die randomisierte, offene Phase-IIIb-Studie waren 1.504 Patienten mit hämodynamisch stabilem, nicht-valvulärem Vorhofflimmern eingeschlossen, die sich einer elektiven Kardioversion unterziehen sollten. Nach dem Ausschluss von Vorhofthromben durch transösophageale Echokardiografie wurden sie gemäß dem Urteil der Prüfärzte einer von zwei Gruppen zugewiesen: In der Gruppe mit vorgezogener Kardioversion war eine 1- bis 5-tägige Antikoagulation vor der Intervention vorgesehen, in der Gruppe mit verzögerter Kardioversion eine 3- bis 8-wöchige.

Die Antikoagulation erfolgte randomisiert entweder mit einmal täglich 20 mg Rivaroxaban (15 mg bei einer Kreatinin-Clearance von 49 bis 30 ml/min) oder mit VKA bis zu einem Ziel-INR-Wert zwischen 2,0 und 3,0. Nach der Kardioversion wurde die Antikoagulation sechs Wochen lang fortgesetzt, daran schloss sich eine 30-tägige Nachbeobachtung an.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war eine Kombination aus Schlaganfall und TIA (transitorische ischämische Attacke), systemischen Embolien außerhalb des ZNS, Myokardinfarkt sowie kardiovaskulärem Tod. Er war unter Rivaroxaban numerisch um 50 % seltener als unter VKA (0,5 % vs. 1,0 %; Risikoreduktion: 0,50; 95 % KI: 0,15–1,73, mITT-Population). Gleichzeitig reduzierte Rivaroxaban das Risiko schwerer Blutungen gegenüber VKA numerisch um 24 % (0,6 % vs. 0,8 %; Risikoreduktion 0,76; 95 % KI: 0,21–2,67, Sicherheits-Population). „Die Studie lässt aufgrund des Designs zwar keine Aussagen zur statistischen Signifikanz dieses Endpunkts zu, dennoch sind die Ergebnisse klinisch relevant“, kommentiert Hohnloser.

In der Gruppe mit verzögerter Kardioversion konnten sich Patienten unter Rivaroxaban signifikant früher der Prozedur unterziehen als unter VKA (22 vs. 30 Tage, p < 0,001). Der Grund: Patienten unter Vitamin-K-Antagonisten hatten Schwierigkeiten, vor der Kardioversion für mindestens drei Wochen einen INR-Zielwert zwischen 2,0 und 3,0 zu erreichen. „Damit scheint Rivaroxaban in einer Dosierung von einmal täglich 20 mg bei normaler Nierenfunktion und 15 mg bei leicht eingeschränkter Nierenfunktion eine wirksame und sichere Alternative zu VKA zu sein, die Vorteile in der Handhabung hat und die Zeit bis zur Kardioversion verkürzen kann“, resümiert Hohnloser.

Sicherheitsdaten aus der Praxis untermauern Erkenntnisse aus klinischen Studien

Positive Ergebnisse zu Rivaroxaban liegen auch aus dem Dresdner NOAC-Register vor, in das Daten von Patienten mit mindestens dreimonatiger NOAK-Behandlung einfließen. In einer aktuellen Analyse wurden die Daten im Hinblick auf die Sicherheit analysiert. Sie stammen von 1.775 Patienten, die Rivaroxaban zur Schlaganfall-Prophylaxe bei VHF (n = 1.200) oder wegen venöser Thromboembolien (VTE, n = 575) erhielten. „Schwere Blutungen nach ISTH-Definition traten insgesamt 3,4 mal pro 100 Patientenjahre auf, 3,1 mal bei Patienten mit VHF und 4,1 mal bei Patienten mit VTE“, berichtet Priv.-Doz. Dr. Jan Beyer-Westendorf, Dresden. 62,1 % der Patienten mit schweren Blutungen konnten konservativ behandelt werden, die anderen benötigten eine chirurgische oder interventionelle Behandlung, 9,1 % ein Prothrombin-Komplex-Konzentrat.

„Schwere Blutungsereignisse waren selten und meist kontrollierbar“, kommentiert Beyer-Westendorf. „Darüber hinaus sind die Folgen von Blutungen unter einer Rivaroxaban-Behandlung offenbar weniger schwerwiegend als jene unter VKA.“ So betrug die Gesamtsterblichkeitsrate 30 Tage nach allen krankenhauspflichtigen Blutungen unter Rivaroxaban 5,1 %, 90 Tage danach 6,3 %. Dagegen lag die Krankenhaussterblichkeit für VKA-bedingte Blutungen in einer anderen Studie der Dresdner Forschergruppe bei 7,6 %, die 90-Tage-Sterblichkeit bei 14,1 %. Dieser Vorteil von Rivaroxaban wird auch durch eine US-Pharmakovigilanzstudie mit 27.467 VHF-Patienten gestützt. Darin betrug die Inzidenz schwerer Blutungen 2,86 pro 100 Patientenjahre, die Inzidenz tödlicher Blutungen 0,08 pro 100 Patientenjahre. Damit treten schwere Blutungen in der Praxis unter Rivaroxaban seltener auf als in der Zulassungsstudie, in der sich die Inzidenz auf 3,6 pro 100 Patientenjahre belief.