Menschen mit familiärer Hypercholesterinämie leiden an hohem LDL-Cholesterin, Atherosklerose und kardiovaskulären Komplikationen in jungen Jahren. Eine neue Therapieoption ist Mipomersen, ein Antisense-Oligonukleotid, das die Synthese von Apolipoprotein B 100 inhibiert.

In Deutschland leben 160.000 Menschen mit familiärer Hypercholesterinämie (FH); bei bis zu 4.000 gilt die Erkrankung als „schwer". In einem von Genzyme unterstützten Pressegespräch in Leipzig nannte Prof. Dr. Sabine Westphal, Magdeburg, Mutationen im Bereich des LDL-Rezeptors, aber auch von Apolipoprotein B 100 (Apo B 100) oder Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) als Auslöser der FH. Der Phänotyp ist immer gleich: FH-Patienten entwickeln schon im Jugendalter erhöhte LDL-Cholesterin-Werte und nachfolgend Atherosklerose, oft jahrzehntelang unbemerkt.

Mit 50 schon einen Herzinfarkt erlebt

Die Prävalenz der homozygoten FH liegt bei 1 zu 1 Million: „Diese Patienten haben Gesamtcholesterinwerte über 500 bis 1.200 mg/dl und eine sehr schlechte Prognose", so Westphal. Dagegen ist eine heterozygote FH bei jedem 500. Menschen zu finden; sie verursacht immerhin LDL-Werte um 200 bis 300 mg/dl. Häufig ist auch Lipoprotein (a) erhöht. Bei der körperlichen Untersuchung weisen tendinöse Xanthome und/oder Xanthelasmen auf eine FH hin.

Das kardiovaskuläre Risiko ist massiv erhöht: Jeder zweite männliche FH-Patient im Alter von 50 Jahren hatte bereits ein kardiovaskuläres Ereignis, ebenso jede dritte 60-jährige FH-Patientin. Umgekehrt sind Menschen mit Hyperlipidämie und mit Familienmitgliedern, die in jungen Jahren kardiovaskuläre Ereignisse erlitten, hochgradig FH-verdächtig. Spätestens wenn bei einem Patienten eine FH diagnostiziert wurde, sollte ein Kaskadenscreening der Verwandten erfolgen.

Prof. Dr. Herbert M. Schuster, Berlin, empfahl zum Screening eine allgemeine medizinische Stammbaumanalyse und bei Verdachtsmomenten die Nutzung des Simon-Broome-Risikoscores und eine Ultraschalluntersuchung der Arteria carotis externa. „Durch Begutachtung der Gefäßwand und Messung der Intima-Media-Dicke erhalten wir aussagekräftige Befunde und eine gute Argumentationshilfe für das Patientengespräch", so der Präventionsmediziner. Gentests können die Diagnose sichern.

Wenn Statine & Co. nicht ­ausreichen: Apo B 100 stoppen

Therapie der Wahl ist die Lipidsenkung mit Statinen, aber auch Cholesterinabsorptionshemmern, Nikotinsäure oder Gallensäurebindern. Homozygote FH-Patienten benötigen regelmäßige Lipidapheresen. Lebensstilanpassungen sind für alle FH-Patienten nützlich, aber nicht ausreichend. „Die Zielwerte sind niedrig", so Westphal: „LDL sollte unter 130, besser unter 100 mg/dl gesenkt, jedenfalls aber halbiert werden." Die Wirksamkeit der Statine in Mono- oder auch Kombinationstherapie sei hier begrenzt.

Eine Bereicherung der Therapie erhofft man sich von neuen Wirkstoffklassen wie MTP-Inhibitoren, Schilddrüsenhormon-Analoga und PCSK9-Hemmern. Prof. Dr. Ioana Gouni-Berthold, Köln, machte auch auf Mipomersen aufmerksam: „Das Antisense-Oligonukleotid greift bereits bei der Proteinsynthese an der Messenger-RNA an; es verhindert die Bildung von Apo B 100, das ein wichtiger Baustein von LDL und VLDL ist."

In eine doppelblinde, randomisierte Studie wurden 51 Patienten mit homozygoter FH eingeschlossen und auf eine Add-on-Therapie mit Mipomersen oder Placebo randomisert. Nach 26 Wochen zeigte die Verumgruppe um 25% niedrigere LDL-Werte, das war hochsignifikant (p = 0,0003). Auch alle sekundären Lipid-Zielwerte waren signifkant gebessert. Häufigste unerwünschte Wirkungen waren Irritationen an der Injektionsstelle, grippeähnliche Symptome und Leberwerterhöhungen. In eine ähnliche Studie wurden 58 Patienten mit schwerer heterozygoter FH eingeschlossen. Hier bewirkte Mipomersen nach 26 Wochen eine LDL-Senkung um 36 %. (McGowan et al., submitted 2011)

Mipomersen wurde von ISIS Pharma und Genzyme entwickelt. Die europäische Zulassung unter dem Markennamen Kynamro zur Therapie von Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie wird für Ende 2012 erwartet. Der Apo-B-Inhibitor wird in der Dosis von 200 mg einmal wöchentlich subkutan verabreicht, in der Regel vom Patienten selbst. ▪

Quelle:

Mediadinner „Eine Familienangelegenheit: Wenn Lipide aus dem Ruder laufen", 08.12.2011, Leipzig, Veranstalter: Genzyme