Sitaxentan: Endothelin-Rezeptor-Antagonist zeigt lange Wirksamkeit in Studie Stride-2X. Der hochselektive Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ETRA) Sitaxentan (Thelin) ist auch über einen Zeitraum von zwölf Monaten zur Therapie von Patienten mit Pulmonal Arterieller Hypertonie (PAH) eine wirksame und gut verträgliche Option. Dies belegen die aktuellen Daten der Extensionsstudie STRIDE-2X.

Die Behandlungsmöglichkeiten der PAH haben sich in den letzten Jahren deutlich verbessert, trotzdem ist die Prognose der Patienten immer noch ungünstig. Deshalb sind Erfahrungen über längere Therapiezeiträume wichtig, sagte Prof. Ardeschir Ghofrani, Gießen.

Dem wurde in der prospektiven, randomisierten, multizentrischen und offenen Studie STRIDE-2X [Benza RL et al. Chest published online July 14, 2008] (Sitaxentan To Relieve Impaired Exercise-Extension) Rechnung getragen. Die Studie prüfte die Behandlung von PAH-Patienten mit dem unselektiven ETRA Bosentan und Sitaxentan über einen Zeitraum von einem Jahr. Die Intention der Studie lag laut Ghofrani nicht im statistischen Vergleich beider Substanzen, sondern in der Bewertung der klinischen Wirksamkeit und Sicherheit beider ETRAs. In STRIDE-2X wurde eine post hoc Auswertung der Daten der Studie STRIDE-2 vorgenommen, die 229 Patienten in den WHO-Funktionsklassen II-IV mit den Diagnosen idiopathische PAH, PAH assoziiert mit Kollagenosen oder kongenitalen Herzerkrankungen über einen Beobachtungszeitraum von 18 Wochen einbezogen hatte.

In der Extensionsstudie wurden diejenigen Therapiearme analysiert, die von Studienbeginn an Sitaxentan 100 mg oder Bosentan 2 x 125 mg täglich erhielten bzw. von Placebo auf die entsprechenden Therapien umgestellt wurden. Die Daten von 92 Patienten im Sitaxentan- und 84 im Bosentan-Arm konnten ausgewertet werden.

Zu den Studienendpunkten gehörte die Gesamtmortalität, die Zeit bis zum Abbruch der Monotherapie, die Zeit bis zum ersten Anstieg der Transaminasen und die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung. Dies wurde definiert als Tod, Hospitalisierung wegen der PAH, Behandlung mit einer anderen PAH-Medikation, atriale Septostomie, Lungentransplantation oder die Kombination aus Verschlechterung der WHO-Funktionsklasse und Abnahme der 6-Minuten-Gehstrecke um 15 %. Die Auswertung erfolgte ein Jahr nach Beginn der aktiven Studienmedikation. Die Patienten, davon 77 % weiblich, hatten ein Durchschnittsalter von 54 Jahren (14 bis 78 Jahre). Bei 60 % der Patienten wurde eine idiopathische PAH, bei 30 % eine mit Kollagenosen und bei 10 % eine mit angeborenen Herzfehlern assoziierte PAH diagnostiziert.

Höheres Gesamtüberleben

Das Gesamtüberleben lag unter der Therapie mit Sitaxentan höher als unter Bosentan: Nach zwölf Monaten lebten noch 96 % der Patienten im Sitaxentan- und 88 % im Bosentan-Arm. Die Hazard Ratio (HR) von Sitaxentan zu Bosentan betrug 0,34. 66 % der mit Sitaxentan und 60 % der mit Bosentan Behandelten wiesen nach der einjährigen Monotherapie keine Anzeichen für eine klinische Verschlechterung auf (HR 0,73). Dieser Studienendpunkt trat bei 34 % der Patienten in der Sitaxentan- und bei 40 % in der Bosentan-Gruppe auf (HR 0,73). Häufigste Parameter einer klinischen Verschlechterung waren der Beginn einer neuen PAH-Medikation und eine Krankenhauseinweisung wegen der PAH. 16 Patienten unter Sitaxentan und 17 unter Bosentan benötigten eine neue Therapie. Eine Hospitalisierung war bei sieben versus zehn Studienteilnehmern erforderlich. Am Ende der Extensionsphase hatten unter Sitaxentan 30 % der Patienten und unter Bosentan 43 % die Therapie abgebrochen (HR 0,58).

Im Sitaxentan-Arm traten Leberwerterhöhungen (AST und/oder > 3xULN) in 6 % der Fälle auf, das Risiko des Therapieabbruchs wegen unerwünschter Nebenwirkungen lag bei 15 %. Die entsprechenden Raten für Bosentan: Leberwerterhöhungen 14 % und Therapieabbruch 30 %. In STRIDE-2X belegen die verringerte Mortalitätsrate und die Rate an klinischen Verschlechterungen die Langzeitwirksamkeit von Sitaxentan gegenüber historischen Vergleichsdaten ohne PAH-spezifische Therapie, schloss Ghofrani.

Sitaxentan auch bei Subgruppen wirksam

Wie eine Subgruppenanalyse von STRIDE-2X ergab, hatte die Behandlung mit Sitaxentan auch für Patienten mit Kollagenosen-assoziierter PAH einen therapeutischen Nutzen. Die Auswertung der Daten von 52 Patienten ergab ein differenziertes Ansprechen auf die beiden ETRAs. So betrug das Risiko für einen vorzeitigen Therapieabbruch nach einem Jahr bei Kollagenose-Patienten unter Sitaxentan 24 % und unter Bosentan 57 %.

Hinsichtlich des 1-Jahres-Risikos für eine klinische Verschlechterung ergaben sich in dieser Subgruppe Vorteile zugunsten von Sitaxentan (27 % vs. 56 %). Auch die Überlebensraten spiegelten unterschiedliche Ergebnisse wider: Nach einem Jahr lebten 96 % der Patienten in der Sitaxentan-Gruppe und 80 % in der Bosentan-Gruppe.

Eine weitere Subgruppenanalyse bezog Patienten ohne Kollagenosen, sondern solche mit idiopathischer PAH und Herzinsuffizienz ein. In dieser Auswertung kam es zu einem Abbruch der Monotherapie in 32 % der Fälle unter Sitaxentan und in 37 % unter Bosentan. Eine klinische Verschlechterung wurde bei 27 % der Patienten in der Sitaxentan- und bei 28 % in der Bosentan-Gruppe beobachtet. Die 1-Jahres-Überlebenszeit lag bei 95 % vs. 92 % zugunsten von Sitaxentan.

Wie Priv.-Doz. Dr. Oliver Distler, Zürich, erläuterte, zeigte die mit Sitaxentan behandelte Gruppe der Kollagenosen-assoziierten PAH-Patienten vergleichbare Werte für die Dauer der Monotherapie, der klinischen Verschlechterung und dem Überleben wie die Gruppe der nicht mit Kollagenosen assoziierten PAH.

Laut Distler kann aus den Ergebnissen der Subgruppe die Arbeitshypothese generiert werden, dass die selektive ETRA-Therapie bei Kollagenosen der unselektiven überlegen sein könnte.