Mit dem Preis würdigt die Deutsche Dermatologische Gesellschaft e.V. die wissenschaftliche Gesamtleistung des Preisträgers und speziell seine herausragenden, aktuellen Arbeiten zu bösartigen Lymphomen der Haut, die er an der Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie der Universitätsmedizin Mannheim (UMM) in Kooperation mit Wissenschaftlern am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) erforscht. Die Arbeiten konnte Nicolay wiederholt im renommierten Fachjournal Blood publizieren.

Schwerpunkt der grundlagenwissenschaftlichen und klinischen Forschung von Jan Nicolay sind kutane T-Zell-Lymphome, die sich aus entarteten T-Zellen des Immunsystems entwickeln und vorwiegend in der Haut ansiedeln. Bislang gibt es für diese Erkrankungen keine langfristig wirkungsvolle oder gar heilende Therapie. Jan Nicolay’s starker Antrieb ist daher, neue therapeutische Ansätze zu entwickeln, die die Optionen für die Patienten verbessern und möglicherweise eine echte Chance auf Heilung bei dennoch geringen Nebenwirkungen bieten.

Die Bösartigkeit der entarteten Zellen bei kutanen T-Zell-Lymphomen beruht darauf, dass sie im Vergleich zu gutartigen Lymphozyten die Fähigkeit verloren haben, auf Signale zu reagieren, die den programmierten Zelltod (Apoptose) einleiten. Nicolay erforscht da-her mit seinem Team, in Zusammenarbeit mit mehreren Arbeitsgruppen des DKFZ, zelluläre und molekulare Mechanismen, die die Zelltodresistenz der kutanen Lymphomzellen bedingen, um diese therapeutisch auszuschalten. Dabei gelang es den Wissenschaftlern, einige Signalwege zu identifizieren, die fehlreguliert sind.

Darüber hinaus überprüften sie auch mehrere Substanzen, die in der Lage sind, spezifisch in den bösartigen Zellen – und nicht in gesunden Zellen – Apoptose auszulösen. Eine dieser vielversprechenden Substanzen ist Dimethylfumarat (DMF). Im Labor konnten die Wissenschaftler zeigen, dass DMF einen wichtigen „Überlebensfaktor“, den bei T-Zell-Lymphomen fehlregulierten, dauerhaft aktiven Signalweg über NFkappaB, ausschaltet und die bösartigen Zellen damit in die Apoptose treibt.

In einer präklinischen Studie zeigte sich, dass das Medikament hoch effektiv und gut verträglich ist. Aktuell wird die neue Therapie im Rahmen einer Phase-II-Studie mit insgesamt 25 Patienten an der Dermatologischen Klinik der UMM und fünf weiteren Kliniken in Deutschland überprüft. Dabei zeigt sich ein zum Teil dramatisches Ansprechen auf die Therapie, wobei die Studie noch nicht endgültig ausgewertet ist.

„Wir fragten uns schließlich, inwiefern sich der Effekt steigern ließe, wenn wir die entarteten Zellen von zwei Seiten gleichzeitig bekämpfen – mit einer Kombinationstherapie, die an zwei verschiedenen, unabhängigen Stellen in die Regulation der Apoptose ein-greift“, erläutert Nicolay das weitere Vorgehen.

Während DMF die Zelltodresistenz beim kutanen T-Zell-Lymphom durchbricht, indem es am dauerhaft aktivierten NFkappaB, also dort wo die Resistenz gegen die Apoptose vermittelt wird, eingreift, betätigt der Wirkstoff ABT-199 ganz andere Stellschrauben in der Regulation des Zelltods, indem er das zelltodbremsen-de Protein Bcl-2 hemmt. Zunächst testeten die Wissenschaftler die Wirksamkeit des Inhibitors ABT-199 in T-Zellen von Patienten und gesunden Spendern alleine. Dabei konnten sie zeigen, dass der Wirkstoff die T-Zellen der Patienten in den Zelltod treibt, die T-Zellen gesunder Spender dagegen kaum beeinträchtigt.

„Die Kombination beider Wirkstoffe, von DMF und ABT-199, zeigte tatsächlich die erhoffte synergistische Wirkung: sie löst bei den entarteten T-Zellen einen deutlich stärkeren Zelltod aus als die Monotherapien alleine“, berichtet der Preisträger erfreut. „Und vor allem konnten wir im präklinischen Modell keine erhöhten Risiken oder Nebenwirkungen feststellen.“

Die Daten sind äußerst vielversprechend, bislang aber nur an Zellkulturen und im präklinischen Modell gewonnen. Um die Therapieoption möglichst zügig auch betroffenen Patienten zugängig zu machen, planen die Wissenschaftler um Professor Nicolay bereits die Durchführung einer klinischen Studie. „Wir hoffen sehr, mit unserem Ansatz die Therapieoptionen beim kutanen T-Zell-Lymphom zu verbessern, denn das ist im Interesse unserer teils schwer kranken Patienten wirklich dringend notwendig“, bekräftigt Jan Nicolay.