Das Auftreten einer Meningeosis neoplastica ist bei Lymphomen und Leukämien sowohl bei Primärdiagnose als auch im Rezidiv mit einer schlechten Prognose und einem schlechten Behandlungsergebnis der Grunderkrankung verbunden.

Diagnose und Management stellen daher eine Herausforderung in der Hämatologie dar. Prof. Dr. Dieter Hoelzer, Onkologikum Frankfurt, erläutert die aktuellen Strategien zur Vorbeugung und Behandlung von Meningeosis neoplastica und gibt einen Einblick in aktuelle Studienergebnisse mit liposomalem Cytarabin.

M&K: Bitte schildern Sie die Fortschritte, die Sie in Ihrer Studiengruppe GMALL bei der Behandlung der Akuten Lymphatischen Leukämie (ALL) bisher erzielen konnten.

Prof. Dieter Hoelzer: Die deutsche ALL-Studiengruppe ist ein Zusammenschluss von ungefähr 140 Kliniken. Wir behandeln etwa 85% aller Erwachsenen in Deutschland mit Akuter Lymphatischer Leukämie nach einheitlichen Therapieprotokollen und führen auch eine einheitliche Diagnostik durch. Begonnen haben wir schon 1981, da betrug die Heilungsrate nur ungefähr 8%. Heute liegen wir deutlich höher. Dies ist das Resultat aus der Verbesserung der diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen.

Wie viele Patienten mit Leukämie und Lymphomen haben bereits primär einen Befall des Zentralen Nervensystems?

Prof. Dieter Hoelzer: Das schwankt sehr nach Subtyp. Bei einer T-ALL oder einem Burkitt Lymphom liegt ein primärer ZNS-Befall bei bis zu 10% der Patienten oder sogar noch mehr vor. Bei den anderen Subtypen der ALL liegt das bei 3-5%. Bei den Lymphomen kommt es bei etwa 3-4% der Patienten vor, dass sich das Lymphom erstmals bemerkbar macht, wenn es im zentralen Nervensystem lokalisiert ist.

Was bedeutet das für den Verlauf der Erkrankung und die Prognose der Patienten?

Prof. Dieter Hoelzer: Bei Patienten, die einen initialen Befall des zentralen Nervensystems haben - sie haben in der Regel zusätzlich noch einen anderen Organbefall - muss man das ZNS intensiver behandeln. Wir führen inzwischen bei der ALL bei allen Patienten eine sehr intensive Prophylaxe des zentralen Nervensystems mit intrathekalen Injektionen; Hochdosis Methotrexat und Cytosin Arabinosid (Cytarabin), sowie Bestrahlung des Schädels durch. Das Ergebnis ist, dass diese Patienten keinen ungünstigen Krankheitsverlauf haben. Bei den Lymphomen wird die primäre Manifestation im zentralen Nervensystem nach ähnlichen Prinzipien behandelt.

Gibt es Patienten, die ein besonders hohes Risiko für ein ZNS-Rezidiv haben, und würde es sich anbieten, hierfür einen Risikoscore zu entwickeln? Ist etwas in der Art in klinischen Studien schon evaluiert worden?

Prof. Dieter Hoelzer: Dieses Problem stellt sich besonders bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen, denn hier haben wir sehr unterschiedliche Entitäten. Der Anteil der Patienten, die ein ZNS-Rezidiv entwickeln, ist jedoch niedrig, 3-5 %, in manchen Studien etwas höher.

Man hat in verschiedenen Studiengruppen in ganz Europa, übrigens auch in den USA, versucht, diese Risikopopulation schon vorher zu definieren. Das ist noch nicht gänzlich gelungen, denn es gibt unterschiedliche Meinungen, welches die Risikopopulation ist.

Das hat auch damit etwas zu tun, wie intensiv die primäre Behandlung ist. Ich könnte mir aber vorstellen, dass man zukünftig durch neue molekulargenetische Methoden eine solche Risikopopulation, die eine hohe Wahrscheinlichkeit für ein ZNS-Rezidiv hat, identifizieren kann. Diese Patienten könnten dann von vornherein intensiver, z. B. mit liposomalem Cytarabin (DepoCyte) behandelt werden.

In welcher Form äußert sich der ZNS-Befall?

Prof. Dieter Hoelzer: Die meisten Patienten merken im Gegensatz zu einem soliden Tumor von der Leukämie gar nicht so viel. Sie haben eine Anämie oder eine Blutungsneigung oder Infektion. Die Patienten, die jedoch einen Befall des zentralen Nervensystems haben, leiden subjektiv sehr stark. Sie haben z.B. kaum beherrschbare Kopfschmerzen, Sehstörungen und andere unangenehme neurologische Symptome und Ausfälle.

Ihre Arbeitsgruppe hat erst kürzlich die eigenen Ergebnisse mit der intrathekalen Gabe von liposomalem Cytarabin (DepoCyte) veröffentlicht. Wie würden Sie diese zusammenfassen?

Prof. Dieter Hoelzer: Das war eine europäische Studie, an der verschiedenste Länder beteiligt waren. Wir haben Patienten behandelt, die einen Rückfall der ALL im ZNS hatten. Diese wurden mit DepoCyte behandelt. Die Ansprechrate lag bei 80%, was für diese Situation sehr hoch ist.

Wie sind Ihre Erfahrungen mit DepoCyte im Alltag? Wodurch profitieren die Patienten aus Ihrer Sicht am meisten?

Prof. Dieter Hoelzer: Am meisten profitieren die Patienten dadurch, dass das DepoCyte, das man intrathekal direkt in den Lumbalkanal spritzt, eine lange Wirkungsdauer von etwa zwei Wochen hat und man es daher nur alle zwei Wochen geben muss. Wenn man andere Substanzen verabreicht, dann ist die Wirkzeit viel kürzer, nur Stunden. Das Ziel ist aber, dass sich die Substanz, die gegen die Leukämiezellen an den Hirnhäuten wirken soll, im Liquorraum möglichst gut verteilt. Wenn Kinder oder Erwachsene intra­thekal Methotrexat, Cytarabin oder Dexamethason gespritzt bekommen, dann müssen sie alle zwei Stunden die Lage ändern mit Kopf leicht nach unten, damit sich die Substanzen auch gut verteilen.

Das ist beim liposomalen Cytarabin gegeben, denn der Liquorspiegel hält 14 Tage vor und in dieser Zeit ändert der Patient ja ständig seine Lage, also er zieht z.B. die Schuhe an oder legt sich hin und steht auf, sodass man ganz natürlich eine viel bessere Verteilung im Liquorraum hat. Dadurch, dass man die Substanz nicht ein- bis dreimal in der Woche, sondern nur einmal in zwei Wochen spritzen muss, nimmt die Anzahl der Punktionen ab. Eine Liquorpunktion ist nicht gerade sehr angenehm und kann Schmerzen verursachen. Bei häufigen Injektionen erhöht sich auch das Risiko für eine Fehlinjektion. Das sollte zwar nicht sein, aber es kommt vor. Insgesamt gilt: je weniger Injektionen ich habe, umso geringer ist dieses Risiko und umso größer ist der potentielle Benefit für den Patienten.