Acyldepsipeptid-Antibiotika bekämpfen mit ihrem besonderen Wirkmechanismus auch multiresistente Bakterien.

Antibiotika des ADEP-Typs hemmen das Bakterienwachstum auf neuartige Weise. Sie bewirken die Fehlsteuerung des Enzyms „ClpP-Peptidase", das in Bakterienzellen Aufgaben im Protein-Recycling besitzt. Werden Bakterien im Labor mit ADEP behandelt, so gerät das normalerweise harmlose ClpP-Enzym außer Rand und Band. Unkontrolliert beginnt ClpP Proteine zu zerschneiden, die die Bakterien dringend für ihr Wachstum und ihre Zellteilung benötigen. Auch multiresistente Bakterien werden dadurch effektiv abgetötet.

Antibiotikatherapie unter ­Resistenzdruck

Antibiotika haben maßgeblich zum medizinischen Fortschritt im letzten Jahrhundert beigetragen. Als „Wunderwaffen" erlaubten sie komplexe chirurgische Eingriffe mit geringem Infektionsrisiko. Sie steigerten Lebenserwartung und Lebensqualität. Die Erfahrungen der letzten 70 Jahre zeigen jedoch, dass wir uns nicht auf diesen Errungenschaften ausruhen dürfen.

Gegen jede neue Antibiotikaklasse entwickeln sich über kurz oder lang Resistenzen innerhalb der Bakterienpopulation. Tatsächlich steht uns nur eine begrenzte Zahl verschiedener Antibiotikaklassen für die Therapie zur Verfügung, und für alle diese Klassen haben sich bereits Resistenzen klinisch manifestiert.

Infektionskrankheiten, von denen man glaubte, dass sie sich gut durch Antibiotika kontrollieren lassen (z.B. Tuberkulose), verbreiten sich wieder schneller. Zahlreiche bakterielle Erreger sind inzwischen „multiresistent" geworden, was bedeutet, dass bereits mehrere zur Behandlung eingesetzte Antibiotikaklassen wirkungslos geworden sind. Solche multiresistenten Erreger stellen behandelnde Ärzte und Infektiologen in Krankenhäusern vor massive therapeutische Herausforderungen. Zunehmend muss auf Reserveantibiotika zurückgegriffen werden, die zum Teil mit erheblichen Nebenwirkungen belastet sind.

Neue Antibiotikaklassen werden dringend benötigt

Um einer Antibiotika-Krise in Zukunft zu entgehen, müssen wir die uns zur Verfügung stehenden Antibiotika als wertvolles Gut begreifen und sie fachgemäß und gewissenhaft anwenden. Strikte Hygienemaßnahmen sind gleichermaßen unvermeidlich. Aber dies allein reicht nicht aus. Gleichzeitig müssen wir unsere Anstrengungen erhöhen, neue antibakterielle Wirkstoffe zu finden, die von den bisher existierenden Resistenzmechanismen nicht betroffen sind. Für die Suche nach solchen neuen Startpunkten für die Antibiotikaentwicklung benötigen wir ein vertieftes Verständnis, erstens der bakteriellen Erreger, zweitens der Mechanismen erfolgreich angewendeter Antibiotika und drittens alternativer Strategien, mit denen sich multiresistente Bakterienstämme abtöten lassen.

„ADEP"-Antibiotika treiben ­Bakterien in den Selbstmord

Acyldepsipeptide des ADEP-Typs haben ein solches neuartiges Wirkprinzip. Sie verwandeln ein harmloses bakterielles Enzym in eine gefährliche, gegen die Bakterien selbst gerichtete Waffe. In Gegenwart von ADEP begehen die Bakterien also gewissermaßen Selbstmord. Dieses Wirkprinzip unterscheidet sich deutlich von den Mechanismen aller bisher bekannten Antibiotika.

Klassische Antibiotika wirken so, dass sie einen überlebenswichtigen Schritt im Stoffwechsel der Bakterien verhindern. Im Gegensatz dazu tötet ADEP Bakterien, indem es ihre Zielstruktur, d.h. ihr Target, überaktiviert und falsch reguliert. ADEP bindet in der Bakterienzelle an ein Enzym, das Proteine zerschneidet und das als „ClpP-Peptidase" bezeichnet wird. Diese ClpP-Peptidase wird von den Bakterien dazu verwendet, defekte und nicht mehr benötigte Proteine in ihre Bausteine zu zerlegen, ein ökonomisches Recycling-Verfahren.

Normalerweise ist ClpP in Bakterien sehr streng kontrolliert, damit es nur die richtigen Proteine zur rechten Zeit zerlegen kann. ADEP setzt diese strikten Kontrollen außer Kraft, und außer Rand und Band macht sich ClpP nun daran, auch solche Proteine zu zerschneiden, die die Bakterienzellen zum Überleben brauchen. Um zu verstehen, wie ADEP dies erreicht, muss man sich mit dem Aufbau von ClpP beschäftigen.

Mehrere ClpP Proteineinheiten bilden zusammen eine fassähnliche Struktur mit einem zentralen Hohlraum. Proteine können nur dann zerlegt werden, wenn sie in das Fassinnere gelangen. Der Zutritt zu diesem Hohlraum wird allerdings durch kleine Zutrittsöffnungen begrenzt. Andere Proteine, die als Wächter von ClpP fungieren, kontrollieren streng den Zustand dieser Eintrittspforten. Nur dann, wenn ein Protein zerschnitten werden soll, öffnen sie kurzzeitig die Pforten und fädeln das Protein dort hinein.

ADEP trickst diese Wächter aus, indem es selbst an ClpP bindet und dessen Form so verändert, dass diese Öffnungen nun dauerhaft weit gestellt sind (Abb. 1). Auf diese Weise über-aktiviertes ClpP zerschneidet Proteine nun unkontrolliert. Besonders empfindlich ist ein Protein, das die Bakterien für ihre Zellteilung benötigen. Daher können sich Bakterienzellen in Gegenwart von ADEP nicht mehr in ihre Tochterzellen teilen und bilden lange Fäden oder große Kugeln (Abb. 2).

ADEP befindet sich im Stadium der Grundlagenforschung

ADEP wirkt nicht nur gegen den gefürchteten multiresistenten Erreger Staphylococcus aureus (MRSA), sondern auch gegen Streptokokken, die etwa Mittelohr-, Lungen- oder Hirnhautentzündungen auslösen können, oder Enterokokken, die zum Beispiel für Harnwegsinfekte, Blutvergiftung oder eine Entzündung der Herzinnenhaut (Endokarditis) verantwortlich gemacht werden.

Es hemmt das Bakterienwachstum in vitro in niedrigen Konzentrationen und zeigt auch gute Wirkung bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen in Mäusen. ADEP befindet sich allerdings zurzeit noch im Stadium der Grundlagenforschung, die neben der Aufklärung des Wirkmechanismus auch Untersuchungen zur Resistenzentwicklung beinhaltet. In der Regel benötigen Medikamentenanwärter noch etwa acht bis zehn Jahre, um von diesem Stadium bis zur Markteinführung zu gelangen, und zahlreiche Hürden liegen auf diesem Weg.

Ob ADEP also jemals den Markt erreicht, lässt sich heute noch nicht sagen. Durch sein besonderes Wirkprinzip leistet ADEP jedoch auch heute schon einen wichtigen Beitrag zur Antibiotikaforschung, denn es zeigt uns einen neuen Weg zur Bekämpfung multiresistenter Bakterien. Schließlich müssen wir verstehen, wie pathogene Bakterien funktionieren, damit wir sie erfolgreich bekämpfen können.

Literatur bei den Autoren