Aktuelles aus der Diabetesforschung. Die kontinuierlich steigenden Kosten der Diabetestherapie, die bei stetig wachsenden Patientenzahlen kaum reduzierbar sind, nähren das Bedürfnis, Methoden und Medikamente zu entwickeln, die zu einer Heilung der Krankheitsbilder führen können.
Aktuell beschäftigt sich die klinische Forschung in Deutschland deshalb trotz zahlreicher bereits existierender und zugelassener Medikamente weiter hin sehr aktiv mit diesen Indikationen.

Die kausale Therapie des Typ-1-Diabetes ist das Ziel zahlreicher Entwicklungen und Forschungsvorhaben.
Neben der Entwicklung von „Diabetesimpfungen“, die die Pathogenese der Krankheit positiv beeinflussen sollen, ist die Transplantation von Inselzellen technisch schon heute möglich und wurde in Einzelfällen bereits erfolgreich durchgeführt.
Neben der schon beschriebenen Inselzelltransplantation und der Entwicklung von Mechanismen zur Verbesserung des Transplantationserfolges besteht ein weiteres Forschungsziel in der Verhinderung der Diabetesentwicklung durch gentechnologische Impfstoffe bzw. in der Modulation der Autoimmunantwort.
Auch beim Typ-2-Diabetes, der mit 90 % die Mehrzahl der Betroffenen umfasst, findet ein Wandel bei Diagnostik und Therapie statt.
Moderne Untersuchungen zur Pathophysiologie haben gerade in den letzten Jahren die Bedeutung von ß-Zelldysfunktion und Insulinresistenz hinsichtlich der Krankheitssymptomatik beleuchtet.
Während bei zahlreichen Patienten die metabolische Insulinresistenz zur frühzeitigen Erhöhung der Blutzuckerwerte führen kann, gibt es auch Patienten, bei denen die vaskuläre Insulinresistenz im Vordergrund steht und die als erstes Symptom der Grundkrankheit an Arteriosklerose erkranken und einen Herzinfarkt oder Apoplex erleiden können, ohne dass die Blutzuckerwerte schon erhöht sind.
Die Diagnose dieses „Kardiodiabetes“ ist durch Bestimmung moderner Labormarker, wie z.B. intaktes Proinsulin und Adiponektin möglich.
Das kardiovaskuläre Risiko kann andererseits durch den hsCRP-Wert charakterisiert werden.
Diese Marker erlauben eine Stadieneinteilung des Typ-2-Diabetes und können zur Einleitung einer zielgerichteten pathophysiologischorientierten Therapie dienen.
Es konnte bereits gezeigt werden, dass eine Verbesserung der Marker unter der Therapie mit klinischen Verbesserungen und einer Reduktion des kardiovaskulären Risikos assoziiert ist.
Schon seit Herbst letzten Jahres ist in den USA das synthetische Inkretinhormonanalogon Exenatide zur Behandlung des Typ-2-Diabetes zugelassen.
Dabei handelt es sich um eine natürliche Substanz aus dem Speichel einer kalifornischen Echse, die die Wirkung des Glukagon- like Peptid 1 (GLP-1) im Körper nachahmt. Das kurzlebige GLP-1 hemmt in der ß-Zelle die Glukagonwirkung und unterstützt somit die blutzuckersenkende Wirkung des natürlichen Insulins.
Die GLP-1 Wirkung ist blutzuckerabhängig und nimmt bei Unterzuckerung ab.
GLP-1 wirkt hemmend auf das Appetitzentrum; in einer aktuellen Studie konnte gezeigt werden, dass die Patienten unter Exenatide Körpergewicht verlieren, während im Vergleichsarm (Insulintherapie) eine Zunahme des Körpergewichts zu verzeichnen war.
Mit der Zulassung von Exenatide ist auch in Europa in Kürze zu rechnen. Derzeit arbeiten weitere Firmen an der Entwicklung von weiteren GLP-1 Analoga mit dem Ziel, die Wirkdauer des Präparates zu verlängern. Eine verbesserte GLP-1 Wirkung kann auch durch die Hemmung des GLP-Abbaus erreicht werden.
Die Inhibitoren der Dipeptidyl-Peptidase- IV sind in ihrer Wirkung etwas schwächer als die GLP-1 Analoga, da nur physiologische Spiegel von GLP1 erhalten werden, haben aber den Vorteil der oralen Verabreichbarkeit und der besseren Verträglichkeit.
Erste Medikamente aus dieser Gruppe sind bereits im Zulassungsverfahren.
Die Insulinresistenz hat im Körper sowohl metabolische als auch vaskuläre Auswirkungen. Sie ist der therapeutische Angriffspunkt der Insulinsensitizer (PPARγ-Agonisten).
Während die Verminderung der Insulinwirkung in den Muskel- und Fettzellen zur Reduktion der Glukoseaufnahme und zum Anstieg des Blutzuckers führt, erhöht die Insulinresistenz am Endothel das Arterioskleroserisiko.
Durch aktuelle Studien konnte gezeigt werden, dass die PPARγ-Aktivierung zu einer Reduktion des kardiovaskulären Risikos führt.
In der ersten Endpunktstudie mit Pioglitazon (PROactive-Studie) wurde bestätigt, dass sich mit dem Einsatz dieser Substanz zusätzlich zur bestehenden Therapie Herzinfarkte und Schlaganfälle verhindern lassen.
Eine weitere Medikamentenentwicklung nutzt den Einfluss von Cannaboid-Rezeptoren im Gehirn auf die Stoffwechsellage zur Verbesserung der Komponenten des metabolischen Syndroms.
In den Studien fanden sich deutliche Körpergewichtsabnahmen, eine Verbesserung von Fett- und Blutzuckerstoffwechsel, sowie der Blutdruckeinstellung.
Als häufigste Nebenwirkung wird bei diesem zentralnervösen Ansatz über depressive Verstimmungen berichtet.
Die Substanz befindet sich derzeit im europäischen Einreichungsverfahren und steht kurz vor der Zulassung. Schon seit über 80 Jahren wird an alternativen Applikationsmethoden für Insulin gearbeitet.
Nach vielen Fehlschlägen und technischen Problemen in der Vergangenheit, wurde nun mit dem Präparat Exubera kürzlich erstmals ein inhalatives Insulin zugelassen.
Die Besonderheit ist hierbei, dass Exubera das erste Medikament überhaupt ist, das die Lunge als reines Aufnahmeorgan nutzt. Zahlreiche Firmen arbeiten ebenfalls an pulmonalen Insulinformulierungen, die gegenüber Exubera einige Verbesserungen aufweisen sollen (höhere Bioverfügbarkeit des eingeatmeten Insulins, kleinere Inhalatoren etc.).
Ein weit fortgeschrittener Entwicklungsansatz bei der Behandlung der Sekundärkomplikationen ist die Hemmung der Proteinkinase C (PKC).
Die Hyperglykämie löst eine intrazelluläre Aktivierungskaskade aus, die bei chronischer Verlaufsweise je nach Lokalisation der Zellen für die Veränderungen bei Mikrozirkulationsstörungen, Neuropathie, Retinopathie und Nephropathie verantwortlich gemacht werden können (z.B. Aktivierung des Polyol-Stoffwechsels, Produktion und Einlagerung von extrazellulären Matrixproteinen etc.).
Der erste PKC-Hemmer wurde klinisch bei Retinopathie, Neuropathie und Nephropathie untersucht.
Obwohl sich die Auswirkungen einer Therapie bei Sekundärkomplikationen in Studien, die nicht länger als zwei Jahre dauern, in der Regel nur unzureichend beurteilen lassen, sind die Ergebnisse ermutigend und mit der Zulassung des Präparates in Europa ist in absehbarer Zeit zu rechnen.
Die aktuelle Diabetesforschung in Deutschland beschäftigt sich mit konsequenten diagnostischen und therapeutischen Verbesserungen zum Wohle der Patienten.
Ein zunehmend besseres Verständnis bei der Pathophysiologie der Erkrankungen führt zu immer effektiveren und sichereren Medikamenten. Insulinresistenz und ß-Zelldysfunktion geraten dabei immer mehr in den Mittelpunkt der therapeutischen Bemühungen.

Kontakt:
Prof. Dr. Dr. Andreas Pfützner
IKFE Institut für klinische Forschung
und Entwicklung, Mainz
AndreasP@ikfe.de