DPP-4-Inhibitoren: Eine neue Klasse oraler Antidiabetika. Unter den insulinotropen Therapieansätzen bei Typ-2-Diabetes stellt Glucagon Like Peptide-1 (GLP-1) ein hochinteressantes Prinzip dar, insbesondere da es nur im hyperglykämischen Bereich wirkt und somit keine Hypoglykämien verursachen kann.
GLP-1 wird im Dünndarm gebildet und nach einer kohlenhydratreichen Mahlzeit freigesetzt.
Es trägt maßgeblich zum Inkretineffekt bei, der zu einer deutlich ausgeprägteren Insulinfreisetzung nach oraler Glukosegabe führt als nach einer intravenösen Glukosegabe mit Erreichen gleicher Blutzuckerverläufe.
Außerdem hemmt GLP-1 die Glukagonsekretion sowie die Magenentleerung und ist ein wichtiger zentraler Mediator der Sättigung. Ferner wird die Betazellregeneration und die Neogenese von Betazellen durch GLP-1 stimuliert.
Da natives GLP-1 durch das Enzym Dipeptidyl-Peptidase IV (DPP-4) sehr schnell abgebaut wird, ist es für den therapeutischen Einsatz wenig geeignet. Langwirksame, DPP- 4-resistente GLP-1-Analoga bzw. „Inkretin- Mimetika“ zur subkutanen Anwendung kommen derzeit auf den Markt.
Als erstes Medikament dieser Gruppe wurde im April 2005 in den USA das natürlich vorkommende Peptid Exendin-4 der Echsenart Heloderma suspectum, ein GLP-1- Rezeptoragonist (Exenatide, Byetta) (Eli Lilly & Amylin Pharmaceuticals) zur Kombinationstherapie mit Metformin und/oder Sulfonylharnstoffen zugelassen.
Liraglutide (NN2211) (Novo Nordisk) ist ein an einen Fettsäurerest gekoppeltes langwirkendes GLP-1-Analog, das einmal täglich injiziert wird und sich derzeit in Phase- III-Studien befindet.
Weitere GLP-1 Analoga mit langer Halbwertszeit in der Entwicklung sind CJC 1131 (ConjuChem) und Albugon.
Eine weitere Möglichkeit, das Therapieprinzip mit GLP-1 nutzbar zu machen, ist die Steigerung der endogenen GLP-1-Serumkonzentrationen durch Hemmung der Dipeptidyl- Peptidase IV (DPP-4).
Einige DPP-4-Inhibitoren, die im Gegensatz zu den subkutan zu applizierenden GLP-1-Analoga oral wirksam sind, werden derzeit klinisch geprüft, in Phase III-Studien sind Sitagliptin (MK0431, Januvia) (Merck) und Vildagliptin (LAF237, Galvus) (Novartis), die Zulassung für beide Medikamente wurde unlängst beantragt.
In Monotherapie und vor allem in Kombination mit Metformin senken beide den Blutzucker und den HbA1c. Saxagliptin (Bristol-MyersSquibb) ist ebenfalls in der Entwicklung weit fortgeschritten. Denagliptin und viele weitere DPP-4-Inhibitoren sind ebenfalls in Prüfung. Mit der Gabe von DPP-4-Inhibitoren wird der Abbau von GLP-1 und anderen Peptidhormonen, die eine ähnliche Aminosäurensequenz wie GLP-1 am N-terminalen Ende der Peptidkette aufweisen, gehemmt.
Klinische Studien ergaben, dass durch die Gabe von DPP-4-Inhibitoren GLP-1-Plasmakonzentrationen erreicht werden, die ca. das fünffache der normalen Plasmakonzentration erlangen. Hierdurch wird die Insulinsekretion unter Hyperglykämiebedingungen stimuliert.
Derzeit wird noch diskutiert, ob DPP-4-Inhibitoren auch noch zusätzlich über andere Wirkmechanismen die Insulinsekretion verbessern oder andere Effekte haben, die bei der Behandlung des Typ-2-Diabetes günstig sind.
So wird z.B. durch die Hemmung der DPP-4 auch der Abbau eines anderen Inkretinhormons, der des Gastric Inhibitory Polypeptide (GIP) gehemmt, das ebenfalls die Insulinsekretion stimuliert. Welche anderen Hormone ebenfalls zur antidiabetischen Wirkung der DPP-4-Inhibitoren beitragen, wird in weiteren Studien geklärt.
In den bislang durchgeführten Studien konnte auf jeden Fall sicher gezeigt werden, dass die bei Typ-2-Diabetes gesteigerte Glukagonsekretion gehemmt wird, was zu einer deutlichen Verbesserung der Nüchternplasmaglukose durch Hemmung der hepatischen Glykogenolyse führt.
Bekannt ist, dass DPP-4 auch als sog. CD-26- Rezeptor auf Lymphzyten exprimiert wird. Bislang wurden jedoch keine Veränderungen der Funktion des Immunsystems in tierexperimentellen oder klinischen Studien beobachtet. In den klinischen Studien waren die DPP-4-Inhibitoren gut verträglich.
Erste Berichte zeigen keine Gewichtszunahme unter der Einnahme von DPP-4-Inhibitoren, wie sie bei anderen Insulinsekretagoga oder bei einer Insulintherapie beobachtet wird. Sollte die weitere Entwicklung und klinische Prüfung der DPP-4-Inhibitoren erfolgreich verlaufen, könnte mit einer Zulassung ab 2007 oder 2008 gerechnet werden.
Zu prüfen sind sicher die pharmakologischen Unterschiede der einzelnen Substanzen und ihre jeweiligen klinischen Vorteile.
Sollte sich herausstellen, dass es durch die längerfristige Gabe von DPP-4-Inhibitoren zu einer Verbesserung der GLP-1-vermittelten Betazellfunktion kommt, wären diese auch für eine Therapie sehr früher Stadien des Typ-2-Diabetes geeignet und könnten den natürlichen Verlauf des Typ-2-Diabetes, der durch Betazellversagen gekennzeichnet ist, positiv beeinflussen.

Kontakt:
Prof. Dr. Baptist Gallwitz
Universitätsklinikum Tübingen
Medizinische Klinik IV
baptist.gallwitz@med.uni-tuebingen.de