Hämophilie-Therapie: Faktor-XA-Inhibitor wirksam. Leitlinien empfehlen Antikoagulantien für ein breites Spektrum von Patienten, um thromboembolische Komplikationen zu behandeln oder zu verhindern. Die konventionellen Substanzen unterliegen jedoch im täglichen Einsatz Beschränkungen, beispielsweise durch die parenterale Gabe der Heparine und durch das erforderliche Monitoring bei Vitamin K Antagonisten. Deshalb werden neue Therapieansätze benötigt. Unter anderem ist der Gerinnungsfaktor Xa für die Medikamentenentwicklung ein attraktives Zielenzym.

Konventionelle Antikoagulantien haben Nachteile, betonte Prof. Rupert Bauersachs, Darmstadt, auf einem Symposium anlässlich der 51. Jahrestagung der Gesellschaft für Thrombose- und Homöstaseforschung e.V., veranstaltet von Bayer Vital in Dresden. Probleme machen insbesondere eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie, ein Anstieg der Transaminasen und die Entwicklung einer Osteoporose. Und unter oralen Vitamin-K-Antagonisten besteht ein hohes Blutungsrisiko vor allem in der Anfangsphase der Therapie. Diese Nachteile führten zur Erforschung neuer Substanzen, die zumindest die gleiche Wirksamkeit mit weniger Nebenwirkungen haben sollen. In diesem Zusammenhang ist die klinische Entwicklung der direkten oralen Faktor- Xa-Inhibitoren wie Rivaroxaban mit am weitesten fortgeschritten, führte Bauersachs weiter aus. In dem bisher größten Phase-II-Dosisfindungsprogramm seiner Art wurde Rivaroxaban für die Behandlung der Lungenembolie und tiefen Venenthrombose getestet.

In die Studien ODIXa-DVT und EINSTEIN-DVT waren 1.156 Patienten mit akuter, symptomatischer tiefer Beinvenenthrombose (DVT) aufgenommen worden. Sie erhielten Dosierungen zwischen 20 und 40 mg Rivaroxaban, einmal täglich in der EINSTEIN-DVT- und 10 bis 30 mg zweimal täglich in der ODIXa-DVT-Studie. Dies wurde mit der Standardtherapie verglichen. Sie bestand aus Heparin (z.B. Enoxaparin) und Vitamin-K-Antagonisten (z.B. Warfarin). Die Therapiedauer betrug bis zu drei Monate. Alle getesteten Rivaroxaban-Dosierungen erwiesen sich in der Akut- und der Langzeit-Therapie als wirksam und sicher, betonte Bauersachs. Die Effektivität war mit der Standardtherapie vergleichbar: In der ODIXa-DVT-Studie lag die Rate an erneuten Beinvenenthrombosen in den mit Rivaroxaban behandelten Gruppen zwischen 0,0 und 1,0 % im Vergleich zu 0,9 % unter der Standardtherapie. In der EINSTEIN-DVT-Studie betrug die Rate zwischen 0,8 und 1,7 % und 6,9 % bei der Standardtherapie.

„Es ist bemerkenswert, dass in der Studie EINSTEIN-DVT die Anzahl an symptomatischen venösen thromboembolischen Ereignissen in allen getesteten Rivaroxaban-Dosierungen im Vergleich zur Standardtherapie niedriger war (1,7–3,6 % vs. 6,9 %)“, sagte Bauersachs. Wie die bisherigen Ergebnisse zeigten, sei mit Rivaroxaban eine ständige Überwachung der Gerinnungswerte nicht erforderlich, so Bauersachs weiter. Mit dem noch nicht zugelassenen Faktor-Xa-Inhibitor werde eine vereinfachte verlängerte Sekundärprophylaxe der venösen Thromboembolien (VTE) möglich. Ein internationales Studienprogramm prüft Rivaroxaban derzeit für die Indikationen Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern, Therapie und Sekundärprophylaxe von Lungenembolien und tiefen Beinvenenthrombosen, Prophylaxe von VTE nach größeren orthopädischen Eingriffen und Prophylaxe von kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom. Insgesamt sollen über 34.000 Patienten aufgenommen werden, erklärte Prof. Karl-Ludwig Schulte, Berlin.

Laser-induziertes Thrombose-Modell

Die Effekte von Antikoagulantien in Laserinduzierten mikrovaskulären Thrombosemodellen werden im Forschungszentrum in Wuppertal untersucht, erklärte Dr. Christoph Gerdes, Bayer HealthCare. Dazu wurde ein neues Kombinationsgerät aus einem Intravitalmikroskop und einem Laser-Mikrodissektionsmikroskop konstruiert. Der Laser setzt an Blutgefäßen lebender Tiere kleinste Läsionen. Dieser Vorgang und die daraus entstehenden pathophysiologischen Prozesse wie die Anheftung einzelner Thrombozyten an die Gefäßwand bis hin zum Verschluss des Gefäßes durch einen Thrombus werden „live“ mit einer Videokamera und einem DVD-Festplattenrekorder aufgezeichnet und anschließend ausgewertet. „So können wir die Vorgänge maximal simulieren, die in der Arterie eines Menschen ablaufen, wenn eine Plaque reißt und sich daraufhin ein Thrombus bildet“, erläuterte Gerdes. „Dieses neue Modell dient vor allem dem Zweck, die Effektivität von gerinnungshemmenden Substanzen wie Rivaroxaban zu untersuchen.“

Studie belegt Effektivität der Hämophilie-Prophylaxe

Die „Joint Outcome Study“ ist die erste prospektive, randomisierte Studie, die überzeugende Belege für den Nutzen einer konsequenten Hämophilie-A-Prophylaxe liefert, betonte Dr. Dr. Georg Lemm, Bayer HealthCare, Berkeley, Kalifornien. Das Ergebnis der fünfjährigen Untersuchung: Eine regelmäßige Prophylaxe jeden zweiten Tag (25 IU/kg) vermindert im Vergleich zur Bedarfstherapie das Risiko von Gelenkschäden als Folge von Gelenkblutungen bei Kleinkindern. Die relative Risikoreduktion betrug 84 %. Bayer HealthCare spendete für die Studie 17.000.000 Einheiten Kogenate und Kogenate Bayer. Im Fokus der Bayer-Forschung stehen länger wirksame Hämophilie-A-Produkte, führte Lemm weiter aus. Am weitesten fortgeschritten ist der Entwicklungs-Kandidat BAY 79-4980, bei dem Liposomen eingesetzt werden. An deren Oberfläche ist Polyethylenglykol (PEG) gebunden. An diese PEGylierten Liposomen bindet das Faktor-VIII-Protein. Wie erste Untersuchungen zeigen, wird nach Gabe von BAY 79- 4980 im Vergleich zu Kogenate Bayer eine Verlängerung des blutungsfreien Intervalls erreicht. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit soll nun in prospektiven, randomisierten Studien untersucht werden. In weiteren Forschungsprojekten versucht Bayer das Faktor-VIII-Protein selbst zu modifizieren, um dadurch seine Wirksamkeit im Blut zu verlängern. So werden Disulfidbrücken in das Protein eingebracht, wodurch die Inaktivierung des Präparates verlangsamt werden soll, so Lemm. Zu anderen Ansätzen gehören, die Bindung von Faktor VIII an die für den Abbau zuständigen Rezeptoren zu blockieren oder Bereiche des Faktor-VIII-Proteins gezielt zu PEGylieren. Auch arbeitet Bayer daran, eine Gentherapie der Hämophilie B zu etablieren.