Metastasiertes Kolorektalkarzinom: Modernste Kombinationen mit Irinotecan möglich. Mit Irinotecan arbeitet man schon seit fast neun Jahren in der klinischen Praxis.
Mittlerweile hat die Substanz ihr Toxizitätsspektrum deutlich optimiert, und schon die ersten Studienergebnisse 1998 bescheinigten Irinotecan (Campto), dass es eine Therapiealternative für Patienten darstellt, die mit einer Infusionstherapie vorbehandelt wurden.
„Es zeigte sich damals, dass es besser für den Patienten ist, Irinotecan in der Monotherapie zu geben, statt nur Symptome zu behandeln, wenn eine 5-FU-Behandlung fehlgeschlagen ist", sagte Dr. Ralf-Dieter Hofheinz, Mannheim.
Er aktualisierte – anlässlich des diesjährigen Deutschen Krebskongresses in einem Symposium von Pfizer Oncology – die modernen Therapiestrategien für das metastasierte Kolorektalkarzinom.

Für den Referenten zählt, dass Campto auch noch die Lebensqualität der Patienten verbessert und nicht allein das Überleben.
Dabei bezog er sich auf zwei 1998 publizierte Studien, und zeigte eine dreimonatige Verbesserung des Überlebens für die Patienten unter Irinotecan, die mit Oxaliplatin und 5FU vorbehandelt waren.
Weiter berichtete er über mehrere 5FU-Kombinationsstudien. Hofheinz unterstrich die enorme Konsistenz der Daten:
Mit dem FOLFIRI-Schema wurden in der französischen Arbeitsgruppe 50 %, in der FIRE-Gruppe (Heinemann und Schalhorn) auch 50%ige Remissionsraten und in einer EORTC-Studie (Köhne und Schalhorn) sogar 60 % erzielt.
Zudem ergaben sich Überlebenszeiten von etwa 8,5 Monaten. Der Referent berichtete, dass beispielsweise im FOLFIRI-Regime das wöchentliche Schema mit 80 mg Irinotecan als Addendum zur 5FU-Infusionstherapie gegeben wurde.
Die Studie begann mit einer Dosis von 2,3 g/qm 5FU, und nachdem man in der ersten Phase beobachtete, dass es eine höhere Inzidenz für Diarrhöen gab (ca. 36 % für Grad III- und Grad IVToxizitäten), reduzierte man die 5FU-Dosis.
Anschließend sank die Rate von Diarrhöen um 50 %.
Hofheinz ergänzte, dass das progressionsfreie Überleben dabei um zweieinhalb bis drei Monate verlängert wurde. „Das, was man am Anfang einer Palliativtherapie verpasst, lässt sich hinterher nicht mehr aufholen“, ermahnte er.

Toxizitätsprofil entscheidet über Wahl der Substanz
Welche Substanz – Irinotecan oder Oxaliplatin – zuerst eingesetzt werden sollte, sieht Hofheinz so: Beide seien gleichermaßen erfolgreich, doch je nach Toxizitätsprofil solle man die Auswahl treffen.
Dabei bezog er sich auf eine französische Studie an 200 Patienten, in der eine Irinotecan- gegen eine Oxaliplatinbasierte Therapie verglichen wurde.
Im Anschluss daran wurde ein Cross-Over durchgeführt.
Die Ergebnisse: Die vermeintlich schwere Toxizität der Diarrhöe im Campto- Arm war nicht signifikant häufiger als in dem mit Oxaliplatin. „Die Angst vor einer Diarrhöe kann kein Grund sein, nicht primär Irinotecan einzusetzen“, meinte der Referent.
Dabei waren Ansprech- und Überlebensraten – mittlerweile fast zwei Jahre – in beiden Armen nahezu identisch.

Gute Partner: Irinotecan und Bevacizumab
Weiterhin zeigte er Daten des Updates einer Metaanalyse von Grothey und Sargent mit etwa 20.000 Patienten. Die Metaanalyse zeigte, dass das Überleben der Patienten mit der Anzahl der erhaltenen Zytostatika korreliert.
In der Kombinationstherapie haben sich Irinotecan und Bevacizumab bewährt. Hofheinz führt die Zunahme der Diarrhöen unter Bevazicumab um 9% auf die längere Dauer der Therapie zurück und nicht auf die Substanz selbst. Zugegebenermaßen sähe man Komplikationen mit Bevacizumab, die vorher nicht aufgetreten sind: z.B. eine erhöhte Thromboserate.
Wiegt der Benefit durch die Substanz diese Nebenwirkungen auf? Betrachte man die Effektivität allein, so Hofheinz, werde immerhin ein Zugewinn von 10 % der Remissionsrate durch Bevacizumab offensichtlich.
Derzeit laufen Studien wie First- BEAT und BriTE mit identischem Design.
Deren Interimsanalysen zeigen, dass Bevacizumab und Irinotecan sicher kombiniert werden können. First-BEAT hat dabei über 2.000 Patienten in 40 Ländern rekrutiert. Es wurden Patienten mit nicht vorbehandelten Kolorektalkarzinomen aufgenommen. Man verabreichte eine Standardchemotherapie plus Bevacizumab. Was Standard ist, wurde den Ärzten überlassen; nahezu 60 % erhielten eine 5FU-Infusion.
Etwa 500 dieser 1.600 Patienten behandelte man mit Irinotecan und Bevacizumab. Die in den Bevacizumab- Zulassungsstudien beschriebenen Raten an arteriellen Thromboembolien, gastrointestinalen Perforationen etc. wurden in der First- BEAT-Studie bestätigt.
In Zahlen ausgedrückt bedeutet das: 1 von 200 Patienten erlitt ein arterielles thromboembolisches Ereignis. Zwar sind das nur kleine Fallzahlen, doch es wurden keine Unterschiede beobachtet, ob man Irinotecan oder Oxaliplatin- Kombinationen verwendet hat.
Vergleicht man diese Toxizitätsdaten mit anderen Studiendaten, kann man behaupten, dass etwa 1–2 % der Patienten, die mit Bevacizumab behandelt werden, arterielle Thromboembolien haben werden.

Irinotecan und Cetuximab – gute Ehe!
Cetuximab ist der nächste wichtige Partner von Irinotecan und zeigt laut der vierten BOND-Studie bei 75 Patienten Ansprechraten von 23%. Doch es deutet sich an, dass die Zugabe von Irinotecan zu Bevacizumab und Cetuximab die Ansprechraten noch auf 40 % steigern kann.
„Wenn diese Daten stimmen, ist das ein enormer Fortschritt“, kommentierte Hofheinz.
Resümierend definiert der Referent die modernste Möglichkeit, Irinotecan zu geben, so, dass man sie mit Bevacizumab und anschließend Cetuximab kombiniert.
Das sei zumindest eine zulassungskonforme Option.

Dr. Nana Mosler, Leipzig