Aktuelle Daten einer genetischen Substudie bestätigen die bereits in der PLATO-Erstanalyse (A Study of PLATelet Inhibition and Patient Outcomes) gezeigte Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ticagrelor[1] bei der Behandlung des akuten Koronarsyndroms. Danach wirkte Ticagrelor beim akuten Koronarsyndrom - unabhängig von der genetischen Variabilität in Bezug auf CYP2C19 und/oder ABCB1 - gleich stark auf den kombinierten Endpunkt Herz-Kreislauf-Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall. Im Gegensatz zu Clopidogrel, das durch diese genetischen Variationen in seiner Wirkung beeinträchtigt wird, blieb Ticagrelor hier gleich wirksam. Somit machte der Einsatz von Ticagrelor die derzeit empfohlene genetische Testung vor einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung mit Clopidogrel überflüssig (1).

„Die Wirksamkeit des ersten, direkt wirkenden oralen ADP-Rezeptor-Antagonisten ist bei mehreren Patientengruppen belegt", erläutert Professor Dr. Christoph Bode, Ärztlicher Direktor der Abteilung Kardiologie und Angiologie des Universitätsklinikums Freiburg. „Die Hauptauswertung der PLATO-Studie zeigt für Ticagrelor eine Verringerung der Herz-Kreislauf-Mortalität. Weitere Auswertungen der Studie haben die Wirksamkeit von Ticagrelor bestätigt. Die genetische Variabilität in Bezug auf CYP2C19 und/oder ABCB1(1), Alter, Gewicht(2) und diabetischer Status(3) des Patienten sowie dessen Nierenfunktion(4) und eine etwaige Behandlung mit Protonenpumpenhemmern (PPI)(5) haben keinen Einfluss auf die Wirksamkeit von Ticagrelor", so Bode weiter.

Die aktuellen Daten der genetischen Substudie wurden während des diesjährigen Kongresses der European Society of Cardiology (ESC) in Stockholm, Schweden, vorgestellt.
Das akute Koronarsyndrom ist, trotz guter Behandlungsmöglichkeiten in der Akutphase, insbesondere im ersten Jahr nach dem Akutereignis nach wie vor eine lebensbedrohliche Erkrankung.(6) Um die Mortalität im ersten Jahr zu senken, ist die duale Plättchenaggregationshemmung von entscheidender Bedeutung. Dabei werden unmittelbar nach der Erstdiagnose Acetylsalicylsäure (ASS) und ein ADP-Rezeptor-Antagonist eingesetzt. Diese duale Aggregationshemmung sollte über zwölf Monate erfolgen. Danach muss der Patient zum Schutz vor thrombotischen Ereignissen zeitlebens Acetylsalicylsäure (ASS) einnehmen.(7,8)

In der im letzten Jahr veröffentlichten PLATO-Studie wurde an mehr als 18.500 Patienten untersucht, ob sich das akute Koronarsyndrom unter Ticagrelor wirksamer und sicherer behandeln lässt als mit dem derzeitigen Behandlungsstandard Clopidogrel.(2) Ticagrelor ist der erste Vertreter einer neuen Substanzklasse, der so genannten Cyclopentyl-Triazolo-Pyrimidine. In der PLATO-Studie zeigte sich der Vorteil von Ticagrelor gegenüber Clopidogrel früh und nahm im Studienverlauf sogar weiter zu. Ticagrelor führte zu einer signifikanten Reduktion des kombinierten primären Studienendpunktes bestehend aus Herz-Kreislauf-Todesfällen, Herzinfarkten oder Schlaganfällen. Die Rate schwerer Blutungen wurde durch die effektivere Thrombozytenaggregationshemmung nicht erhöht und die Sterblichkeit der Patienten wurde sogar signifikant verringert. Bei jenen Patienten, denen während der PLATO-Studie ein Stent implantiert wurde, senkte Ticagrelor das Risiko für einen Wiederverschluss des Stents, eine so genannte Stent-Thrombose, um ein Drittel (2).

Auch die jetzt anlässlich des ESC vorgestellten Daten der genetischen PLATO-Substudie bestätigen die Wirksamkeit von Ticagrelor: Ticagrelor wirkte bei akutem Koronarsyndrom - unabhängig von CYP2C19 und ABCB1 Polymorphismen - effektiver als Clopidogrel.

Unabhängig vom CYP2C19-Genotyp trat der primäre Endpunkt unter dem P2Y12-Rezeptor-Antagonisten Ticagrelor weniger häufig auf als unter Clopidogrel.(1) Die jährliche Ereignisrate lag bei Vorliegen von CYP2C19-Allelen mit entsprechendem Enzymfunktionsverlust unter Ticagrelor bei 8,6% und mit funktionsfähigem CYP2C19-Genotyp bei 8,8 %, unter Clopidogrel entsprechend bei 11,2% und 10,0%. In der Clopidogrelgruppe lag die 30-Tage Ereignisrate bei Patienten mit Allelen für einen Enzymfunktionsverlust signifikant höher (5,7% vs. 3,8 %, p=0,028).(1)

In der PLATO-Substudie wurden zudem die Behandlungsergebnisse von Ticagrelor und Clopidogrel in der Gen-Gruppe ABCB1 untersucht. Auch hier zeigte sich, dass der Behandlungsvorteil durch Ticagrelor in allen untersuchten Genotypgruppen bestehen blieb.(1)

Ähnlich wie in der PLATO-Studie zeigten sich bei den Blutungsendpunkten unabhängig von den untersuchten Genotypen insgesamt keine signifikanten Unterschiede zwischen Ticagrelor und Clopidogrel.(1)

(1) PLATO - Genetische Substudie
Die Substudie bietet die bislang größte Datengrundlage für die Erforschung der Auswirkungen des genetischen Profils auf die Behandlung mit oralen Thrombozytenaggregationshemmern. Die Substudie dient der Untersuchung der Beziehung zwischen CYP2C19 und ABCB1 und der Wirksamkeit und Sicherheit von Ticagrelor und Clopidogrel. Bei 10.285 Patienten mit akutem Koronarsyndrom wurde der Genotypstatus für CYP2C19 und ABCB1 bestimmt.
Den Patienten wurden für 6 bis 12 Monate neben Aspirin die folgenden Therapien verabreicht:

• -Ticagrelor-Gruppe: 180 mg Initialdosis und zweimal täglich 90 mg Erhaltungsdosis
• -Clopidogrel-Gruppe: 300 mg bis 600 mg Initialdosis und einmal täglich 75 mg Erhaltungsdosis

(2) PLATO-Studie (PLATelet inhibition and patient Outcomes)
Bei PLATO handelt es sich um eine umfangreiche Phase III Studie mit einem direkten Head-to-Head-Vergleich von Ticagrelor plus Aspirin versus Clopidogrel plus Aspirin. An über 18.000 Patienten wurde untersucht, ob die Behandlung des akuten Koronarsyndroms (Acute Coronary Syndrome, ACS) mit Ticagrelor wirksamer und sicherer ist als mit dem derzeitigen Behandlungsstandard Clopidogrel. Die Studie zeigte, dass Ticagrelor bei der Verminderung von Herz-Kreislauf-Ereignissen wie Herz-Kreislauf-Todesfällen, Herzinfarkt oder Schlaganfall (primärer Endpunkt) im Vergleich zu Clopidogrel eine signifikant höhere Wirksamkeit aufweist: Nach einer bis zu 12-monatigen Behandlungsdauer mit Ticagrelor kam es bei 9,8 %der Patienten zu kardiovaskulären Ereignissen, während unter Clopidogrel im gleichen Behandlungszeitraum 11,7 % der Patienten betroffen waren.

Das Studiendesign von PLATO war auf die gegenwärtige klinische Praxis ausgelegt. Dabei wurden Patienten mit sämtlichen Typen des akuten Koronarsyndroms einbezogen, d.h. Patienten mit STEMI, instabiler Angina pectoris (UA) sowie NSTEMI, unabhängig davon, ob sie mittels Herzkatheter (Percutaneous Coronary Intervention, PCI), Bypass-Operation oder medikamentös behandelt wurden.

Referenzen

1. Wallentin, L et al. Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial. Original Research Article. The Lancet, In Press, Available online 30August 2010.
2. Wallentin L, Becker RC et al, Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes.
3. N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1045-57.
4. James S. et al. European Heart Journal 2010;Vol.31 (Abstract Supplement): 202
5. James S et al. Circulation. 2010; 122: 1056-1067
6. Patil SB et al. European Heart Journal 2010;Vol.31 (Abstract Supplement): 905
7. Qualitätssicherung der stationären Versorgung und Routinedaten (QSR), Abschlussbericht 2007; AOK-Bundesverband, FEISA, Helios-Kliniken, WldO. ISBN13 978-3-922093-42-8
8. ESC Guidelines. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J (2007) 28, 1598-1660.
9. ESC Guidelines. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation. Eur Heart J (2008) 29, 2909-2945.