Die Parkinson-Krankheit ist nach Demenz die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung weltweit. Allein in Deutschland sind nach Angaben der Deutschen Gesellschaft für Parkinson und Bewegungsstörungen etwa 400.000 Menschen erkrankt. Parkinson ist nicht heilbar. Bei frühzeitiger Diagnose bestehen inzwischen jedoch gute Möglichkeiten zur Hinauszögerung und Linderung der Symptome. Das Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf (HZDR) ist seit Oktober 2020 Produzent des Radionuklids Iod-123, dem Ausgangsstoff für ein Radiopharmakon zur gezielten nuklearmedizinischen Diagnostik von Parkinson. Das eigentliche Medikament wird in einem zweiten Schritt in der ROTOP Radiopharmacy GmbH synthetisiert.

In einem gemeinsamen Forschungsprojekt entwickelten die Abteilungen für Radiopharmaka-Herstellung und Radionuklid-Theragnostika des HZDR Instituts für Radiopharmazeutische Krebsforschung gemeinsam mit dem Pharmaunternehmen über dreieinhalb Jahre das technologische Herstellungsverfahren für die Produktion des Iod-123-markierten Radiopharmakons. Dabei ging es darum, ein kommerzielles Targetsystem (KIPROS-200) zur Herstellung des Radionuklids Iod-123 in das Zyklotron-System TR-FLEX (Beschleunigeranlage zur Generierung von Radionukliden als Ausgangsmaterial) zu integrieren und ein Verfahren zur sicheren, routinemäßigen Herstellung des Iod-123 an diesem Targetsystem zu etablieren. Teil des Projektes war zudem, das Verfahren zur radiochemischen Synthese des Radiopharmakons [¹²³I]Ioflupan im Labormaßstab so weit zu entwickeln, dass es als Basis für den industriellen Routineprozess genutzt werden kann. Weiterhin ging es darum, ein Verfahren zur Herstellung des Radionuklids Iod-123 am Targetsystem KIPROS-200 zu etablieren.

Ausgeklügelter Zeitplan für die Herstellung

Seit der arzneimittelrechtlichen Zulassung von [¹²³I]Ioflupan im Herbst 2020 wird das Radionuklid Iod-123 als Rohlösung routinemäßig am Zyklotron des HZDR in den Nachtstunden hergestellt. Der Industriepartner, am Standort des HZDR in Dresden-Rossendorf ansässig, konzentriert am Folgetag die Iod-123-Rohlösung auf. Die aufgearbeitete Rohlösung wird als Ausgangsstoff für die Synthese des radiomarkierten Wirkstoffs verwendet. Der Wirkstoff wird nach der Synthese sofort zum Fertigarzneimittel [¹²³I]Ioflupan weiterverarbeitet und abgefüllt. Die ready-to-use Dosen werden schließlich an nuklearmedizinische Einrichtungen und Kliniken in Deutschland und Europa ausgeliefert. Nach dem Start der Produktion verbleiben noch 36 Stunden, bis das Diagnostik-Medikament dem Patienten / der Patientin verabreicht werden muss.

Transport in Bleicontainern

Das ist ein Wettlauf gegen die Zeit und jede Minute, bis das Medikament dem Patienten gespritzt werden kann, zählt. Grundlegende Normen für den Transport radioaktiver Stoffe wurden von der International Atomic Energy Agency (IAEA) festgelegt. Der Transport des Diagnostikums erfolgt in Bleicontainern, die in einen Transportkarton eingebracht werden. Bleicontainer und Transportkarton müssen von der Bundesanstalt für Materialforschung und -prüfung (BAM) vorab genehmigt werden. Dabei testet die BAM die Verpackung auf Sicherheit bei einem eventuellen Transportunfall. Der Spediteur braucht zudem eine Genehmigung für den Transport radioaktiver Substanzen. Die eingesetzten Fahrzeuge müssen für den Transport solcher Güter geeignet sein, also zum Beispiel eine spezielle Abschirmung haben und gegenüber dem Zugriff durch Dritte gesichert sein. Auch das Personal, das die Medikamente transportiert, muss entsprechend geschult sein, etwa hinsichtlich des richtigen Verhaltens bei einem Unfall. In Deutschland erfolgt der Transport nur über die Straße. Ein Transport innerhalb Europas mit dem Flugzeug ist derzeit in Planung. Bis auf die bleigeschirmte Aufbewahrung des strahlenden Diagnostikmittels sind darüber hinaus keine weiteren Besonderheiten bei der Lagerung zu beachten.

Radioaktives Iod-123 bindet an Nervenzellen

[¹²³I]Ioflupan besitzt eine hohe Bindungsaffinität zu bestimmten Zellmembranproteinen, die bei der Entstehung von M. Parkinson eine Schlüsselrolle spielen. Bildgebende Verfahren mit dem Radiopharmakon können Hinweise auf die Intaktheit dieser sogenannten Transporter-Proteine liefern und eine Unterscheidung zwischen verschiedenen Parkinson-Syndromen und damit dem Schweregrad der Erkrankung ermöglichen. [¹²³I]Ioflupan bindet speziell an Strukturen auf der Oberfläche von Nervenzellenden im Striatum, die für den Transport von Dopamin zuständig sind. Das Diagnostikum wird als langsame Injektion in eine Armvene des Patienten verabreicht. Drei bis sechs Stunden nach der Injektion wird eine spezielle Bildgebungstechnik namens Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) durchgeführt, die das radioaktive Iod-123 erkennt. Dabei werden tomographische SPECT-Aufnahmen des Kopfes mit einer Gammakamera aufgezeichnet, die sich dabei langsam um den Kopf des Patienten dreht. Bei Patienten mit Parkinson-Krankheit und bei Patienten mit Demenz mit Lewy-Körperchen kommt es typischerweise zu einem Verlust von dopaminhaltigen Nervenzellen im Striatum. Wenn dies geschieht, ist die [¹²³I]Ioflupan -Menge, die an diese Nervenzellen bindet, stark reduziert, was auf der Aufnahme sichtbar wird. Dadurch können mit Parkinson in Verbindung stehende Krankheiten von essentiellem Tremor und die Demenz mit Lewy-Körperchen von der Alzheimer Krankheit abgegrenzt werden.

Durch die Herstellung von [¹²³I]Ioflupan sind nun nuklearmedizinische Untersuchungen möglich, die mit den bisher angebotenen Technetium-99m-Kits für die klassische SPECT-Diagnostik nicht möglich sind. Damit ist ROTOP in Deutschland nicht nur der einzige Hersteller von Kits für die Anwendung von [^99mTc]Technetium, sondern auch von Iod-markierten Radiopharmaka.

Forschung und Entwicklung an Theranostika

Seit der Einweihung des 36 Mio. Euro teuren Neubaus des Zentrums für Radiopharmazeutische Tumorforschung (ZRT) mit dem leistungsfähigen Kreisbeschleuniger Zyklotron TR-FLEX im Jahr 2018 ist am HZDR die Tür zu einem neuen Forschungsansatz aufgestoßen worden. Mit dem ZRT ist das Institut für Radiopharmazeutische Krebsforschung zu einem leistungsstarken präklinischen Zentrum in Europa für die Entwicklung und Produktion von radioaktiven und radioimmunologischen Arzneimitteln aufgestiegen. Zudem hat der Partner 2020 ein eigenes Innovation Center eingerichtet – eigens für die gemeinsame Forschung und Entwicklung von neuen Radiopharmaka. Das HZDR und der Industriepartner arbeiten bereits an neuen Iod- und anderen radiomarkierten Substanzen. Diese sollen dabei helfen, Krebserkrankungen, neurodegenerative oder entzündliche Krankheiten besser zu diagnostizieren. und in Zukunft auch gleich wirksam zu therapieren. Im Fokus steht dabei über die reine produktorientierte Entwicklung hinaus vielmehr die angewandte Grundlagenforschung zu sogenannten Theranostika, also Medikamente, mit denen effektiv Krankheiten individuell und in engstem Zusammenhang mit der Diagnose behandelt werden.

Das Zentrum für Radiopharmazeutische Tumorforschung auf einen Blick

Das Zentrum für Radiopharmazeutische Tumorforschung (ZRT) bietet als Forschungskomplex den Wissenschaftlern des Instituts für Radiopharmazeutische Krebsforschung exzellente Bedingungen: Teilchenbeschleuniger (Zyklotron), Radiopharmaka-Produktion und Labore für radiochemische und biowissenschaftliche Forschungen sind im ZRT unter einem Dach vereint.

• Herstellung von bis zu zwei Radionukliden gleichzeitig mit einem leistungsfähigen Zyklotron (Energien bis 30 Megaelektronenvolt für die Protonenbeschleunigung)
• Herstellung von Radiopharmaka unter Reinraumbedingungen
• Radiopharmazeutische Chemie
• Biowissenschaftliche Forschung inkl. Kleintier-Bildgebung
• Entwicklung von Spezial-Software zur Verbesserung der tomographischen Bildgebung

Autoren:

Dr. Martin Kreller, HZDR, Leiter des Zyklotron TR-Flex

Dr. Eik Schiller, ROTOP Pharmaka, Leiter Pharmazeutische Entwicklung