Implementierung des HPV-Tests in der Krebsvorsorge. Das Zervixkarzinom ist weltweit das zweithäufigste Karzinom der Frau mit geschätzten 470.000 Neuerkrankungen pro Jahr.
Der weitaus größte Anteil der Zervixkarzinome wird in Entwicklungsländern beobachtet.
Dies ist vor allem auf eine hohe Rate an Infektionen mit humanpathogenen Papillomviren der high-risk Gruppe (HR-HPV) und auf fehlende Krebsvorsorgeprogramme zurückzuführen.
Eine persistierende HR-HPV Infektion, vor allem mit HPV16 und HPV18, wird als Voraussetzung für die Entwicklung von Präkanzerosen (CIN) und somit auch für das Zervixkarzinom angesehen.
Obwohl in Deutschland das Zervixkarzinom in der Rangfolge der Krebsinzidenz nur den achten Platz einnimmt, sind häufig auch junge Frauen betroffen.
Bei jeder vierten an Krebs erkrankten Frau zwischen 25 und 40 Jahren wird ein Zervixkarzinom diagnostiziert.

Die Zervixkarzinomvorsorge wurde 1971 in Deutschland in Form eines opportunistischen Screenings eingeführt, und beruht auf einem Zellabstrich vom Gebärmutterhals, der zytomorphologisch ausgewertet wird.
Dieser Test, auch Pap-Test genannt, ist kostengünstig und einfach in der Durchführung. Er ist aber stark von der Qualität der Zellentnahme abhängig und beruht auf einer subjektiven Beurteilung.
Es überrascht daher nicht, dass die Sensitivität des Pap-Tests für den Nachweis von zervikalen Präkanzerosen in verschiedenen Berichten Unterschiede von bis zu 60 % aufweist. Verbindliche flächendeckende qualitätssichernde Maßnahmen fehlen.
Eine vergleichsweise geringe Sensitivität von nur 20 % hatte der Pap-Test in einer Studie, die an der Frauenklinik der FSU in Jena zusammen mit niedergelassenen Gynäkologen durchgeführt wurde.
In dieser Studie wurde bei über 4.000 Frauen parallel zum Pap- Test auch ein HPV-Test durchgeführt.
Frauen mit einem positiven Befund (> PapIII oder HR-HPV) wurden in der Dysplasie-Sprechstunde der UFK-Jena kolposkopisch nachuntersucht, und auffällige Läsionen histologisch abgeklärt.
Zwei Drittel der Präkanzerosen einschließlich Karzinome (hier zusammengefasst als CIN2+) wurden nicht durch den Pap- Test, sondern durch den HPV-Test erkannt.
Der positive Vorhersagewert des HPV-Tests war aber mit 35,8 % niedrig und für einen Screening-Test unzureichend.
Vor allem Frauen unter 30 Jahren hatten mit 12,8 % gegenüber den Frauen ab 30 Jahren eine doppelt so hohe HR-HPV Prävalenzrate. Auch die Zahl der leichtgradigen Dysplasien (CIN1) war bei den jungen Frauen fünfmal so hoch.
Diese Läsionen bilden sich häufig zurück und werden in der Regel nicht therapiert.
Das, zusammen mit der Tatsache, dass viele junge sexuell aktive Frauen nur transiente HR-HPV Infektionen aufweisen, die innerhalb weniger Monate spontan abheilen, spricht gegen ein HPV-Screening in dieser Altersgruppe.
Anders ist es bei HPV-positiven Frauen ab 30 Jahren.
Hier stieg die Prävalenz einer CIN3 oder eines Zervixkarzinoms deutlich an.
Von besonderer Bedeutung war, dass durch ein HPV-negatives Testergebnis das Vorliegen einer CIN2+ nahezu ausgeschlossen werden konnte.
Des Weiteren konnte im prospektiven Teil der Studie gezeigt werden, dass ein HPV-negativer Test auch von prognostischer Relevanz ist.
Die kumulative 5-Jahresdetektionsrate von CIN2+, ausgehend von einem initial HPV-negativen Basisbefund, betrug lediglich 1,1 %.
Im Vergleich dazu waren die 1-Jahres bzw. 5-Jahresdetektionsraten nach Pap-negativem Ausgangsbefund mit 2,6 % bzw. 3,8 %. deutlich höher.
Die Kombination beider Testsysteme zeigte ein Risiko für CIN2+ über fünf Jahre von 1% in der gesamten Kohorte und ein Risiko von nur 0,6 % in der Altersgruppe von 30–70 Jährigen.
Zu ähnlichen Ergebnissen kommen weitere Studien, die im Rahmen eines europäischen Screeningprogramms durchgeführt wurden.
In der Studie von Petry und Kollegen in Hannover konnte bei keiner der Frauen, die initial in der Testkombination negativ waren, nach fünf Jahren eine CIN3 oder ein Karzinom nachgewiesen werden.
Eine mögliche Konsequenz dieser Beobachtungen ist die risikoadaptierte Vorsorge mit längeren Untersuchungsintervallen nach einem Pap- und HPV-negativem Testergebnis.
An dieser Stelle sollte darauf hingewiesen werden, dass ohnehin nur 36–51 % der Frauen in Deutschland an der jährlichen Krebsvorsorge teilnehmen. Etwa 92 % der Frauen in der Altersgruppe ab 30 Jahren wären in der Testkombination unauffällig und würden daher von längeren Untersuchungsintervallen profitieren.
Für alle weiteren Test-basierten Risikogruppen muss im Konsens ein Algorithmus für weitere Untersuchungen gefunden werden, der nicht nur den Faktor Kosten/Nutzen, sondern auch die Ängste der betroffenen Frauen berücksichtigt.
Der HPV-Test ist bereits ein fester Bestandteil in der Diagnostik.
Evidence-based wird er zur Abklärung unklarer zytologischer Befunde, aber auch in der Nachsorge von Frauen nach Konisation oder Zervixkarzinom eingesetzt.
Die hohe Sensitivität des Tests ermöglicht bei dieser Patientengruppe das frühzeitige Erkennen eines Rezidivs. Es kann davon ausgegangen werden, dass der HPV-Test auch im primären Screening einen festen Platz finden wird.
Spätestens, wenn die zur Zeit laufenden großen randomisierten Interventionsstudien, die auch eine Aussage über Kosteneffektivität, Wirksamkeit und die Gefahr der Überdiagnose erlauben, abgeschlossen sind, wird eine konkrete Empfehlung von den Berufsverbänden erwartet.

Kontakt:
Prof. Dr. Matthias Dürst
Universität Jena
Klinik für Frauenheilkunde
Gynäkologische Molekularbiologie
D-Jena
Tel.: 03641/933-720
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Matthias.duerst@med.uni-jena.de
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