Welche Eierstockkrebs-Patientinnen von zielgerichteter Therapie profitieren

Eierstockkrebs wird oft spät entdeckt und ist selten heilbar. Viele Patientinnen erhalten zusätzlich zur Chemotherapie Bevacizumab, das die Blutversorgung des Tumors blockiert – es hilft doch nicht allen und hat teils schwere Nebenwirkungen. Einem Team des UKE Hamburg-Eppendorf unter Leitung von Prof. Dr. Barbara Schmalfeldt und Prof. Dr. Leticia Oliveira-Ferrer ist mit Bioinformatikerin Dr. Olga Zolotareva (Uni Kiel) nun gelungen, ein typisches Genaktivitätsmuster im Tumor zu finden, das anzeigt, wer profitiert: Mit dem Muster lebten Patientinnen unter Bevacizumab deutlich länger, ohne das Genaktivitätsmuster zeigte es keinen erkennbaren Nutzen. Die Wilhelm Sander-Stiftung förderte das Projekt mit 170.000 Euro.

Eierstockkrebs gehört zu den gefährlichsten Krebserkrankungen bei Frauen. Weniger als die Hälfte der Betroffenen lebt fünf Jahre nach der Diagnose noch trotz sehr aufwändiger Therapien. Die Standardbehandlung besteht aus einer komplexen Operation gefolgt von einer Chemotherapie und einer Erhaltungstherapie. Hier setzen Ärzte den Antikörper Bevacizumab ein: Er hemmt das Wachstum von Blutgefäßen, die den Tumor versorgen, und verlängert die Zeit ohne Fortschreiten der Erkrankung. Allerdings spricht der Wirkstoff nicht bei allen Patientinnen an und kann zudem Nebenwirkungen wie Bluthochdruck, Nierenfunktionsstörungen oder Blutungen im Magen-Darm-Trakt auslösen. Bis heute gibt es keine verlässlichen Kriterien, um vorherzusagen, welchen Patientinnen die Behandlung wirklich hilft, Ärzte müssen also abwägen. Verlässliche Tests, die zeigen, wer wirklich profitiert, fehlen bisher.

Genaktivität in 244 Tumorproben untersucht

Um herauszufinden, welche Patientinnen von der Antikörper-Therapie tatsächlich profitieren, untersuchte das Team der Klinik und Poliklinik für Gynäkologie des UKE Tumorgewebe von 212 Patientinnen, die zwischen 2009 und 2017 aufgrund eines fortgeschrittenen Eierstockkrebses behandelt worden waren. Das Team analysierte die Genaktivität der Tumorzellen und überprüfte konkret, welche Gene an- oder abgeschaltet sind? Für 181 Frauen lagen vollständige Behandlungsdaten vor: 114 hatten nur eine Chemotherapie erhalten, 67 zusätzlich Bevacizumab. Die Bioinformatikerin Dr. Olga Zolotareva (Universität Kiel) ließ Computerprogramme nach Gruppen von Genen suchen, die in manchen Tumoren gemeinsam auffällig aktiv sind. Eine Herausforderung bestand darin, dass sich solche Muster leicht zufällig ergeben können. Das Team prüfte sie daher an einer unabhängigen Patientinnengruppe mit 377 Frauen aus einer früheren Studie, die mit einer anderen Messtechnik untersucht worden war. Nur Muster, die in beiden Kohorten nachweisbar waren, wurden berücksichtigt.

Vielversprechendes Genaktivitätsmuster identifiziert

Tatsächlich stießen die Forscher mehrfach auf Aktivitätsmuster, die unabhängig voneinander in zwei weiteren großen Patientinnen-Kollektiven reproduzierbar waren. Insgesamt wertete das Team die Daten von über 1.000 Betroffenen aus. Ein Muster erwies sich als besonders aussagekräftig: Patientinnen, in deren Tumor dieses Gen-Muster überaktiv war, profitierten erheblich von Bevacizumab – ihr Sterberisiko sank verglichen mit der alleinigen Chemotherapie um mehr als die Hälfte. Bei Patientinnen ohne dieses Muster dagegen zeigte der Wirkstoff keinen messbaren Überlebensvorteil. Das Besondere: Das Muster war bisher unbeschrieben und stimmt nicht mit den bekannten molekularen Untergruppen des Eierstockkrebses überein.

Möglicher Mechanismus: Stammzell-ähnliche Tumorzellen

Die Forscher vermuten, dass das Muster mit dem Gen CTCFL zusammenhängt. Es hilft Krebszellen, stammzellähnliche Eigenschaften zu behalten. Solche Zellen wachsen schneller und sind widerstandsfähiger. Sie können nach früheren Studien auch selbst an der Bildung neuer Blutgefäße beteiligt sein. Dann könnte ein Medikament, das genau diese Gefäßbildung hemmt, besonders gut wirken. Das ist bisher eine Hypothese, die weiter geprüft werden muss.

Der Weg in die Klinik

Die Autoren betonen, dass der neue Biomarker noch nicht einsatzbereit ist: Eierstockkrebs ist so vielfältig, dass ein einzelnes Gen-Muster nur einen Teil der Unterschiede erklärt. Nötig sind größere Folgestudien und letztlich ein Test, der sich in der klinischen Routine einsetzen lässt. Genau hier setzt das Team an: Es arbeitet bereits an der Validierung von weiteren Datensätzen. „Was uns antreibt, sind unsere Patientinnen, die dringend effektivere und mehr zielgerichtete Behandlungen brauchen", sagt Prof. Dr. Barbara Schmalfeldt. Für die häufig tödliche Erkrankung wäre ein personalisierter Einsatz von Bevacizumab ein wichtiger Schritt.