Optimierung der CAR-T-Zelltherapie

Bereits 2024 zeigte die Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Sebastian Kobold am LMU Klinikum, dass der Stoff Prostaglandin E2 in der Umgebung eines Tumors die T-Zellen des Immunsystems blockieren kann, so dass sie die Krebszellen nicht angreifen. Das ist einer der Gründe, warum therapeutische CAR-T-Zellen bislang bei soliden Tumoren wie etwa Darm- oder Brustkrebs nicht erfolgreich sind. Nun hat Kobolds Team der Immunopharmakologie die Erkenntnis praktisch genutzt. Die Forscher haben die CAR-T-Zellen so verändert, dass das Prostaglandin E2 nicht mehr an ihnen andocken kann. So können die CAR-T-Zellen auch feste Krebsherde zerstören.

Das Immunsystem eines Krebspatienten „scharf“ auf die Tumorzellen im Körper zu stellen und die lebensgefährliche Erkrankung zu bekämpfen – das funktioniert mit CAR-T-Zellen bei Patienten mit bestimmten Leukämien (Blutkrebs) und Lymphomen (Lymphdrüsenkrebs) in vielen Fällen sehr gut. Das heißt: Der Krebs verschwindet oder entwickelt sich zumindest nicht so weiter, dass die Patientinnen sterben.

  CAR-T steht für „chimärer Antigenrezeptor in T-Zellen“. T-Zellen sind Zellen des Immunsystems. Ihren „normalen“ Angriffsversuchen entziehen sich die Krebszellen durch diverse molekulare Tricks. So erkennen die Immunzellen ihre Gegner, die Krebszellen, gar nicht mehr. Im Zuge der Therapie werden den Patienten nun T-Zellen entnommen, die gentechnisch so bearbeitet werden, dass sie ein bestimmtes Protein (CD19) auf ihrer Oberfläche produzieren. Wenn die CAR-T-Zellen in den Körper der Patientinnen gegeben werden, sorgt CD19 dafür, dass die CAR-T-Zellen die Krebszellen erkennen und zielgenau daran binden. Die Krebszellen sterben daraufhin ab.

  Solide Tumoren wie Darm-, Brust-, Prostata- oder Lungenkrebs haben allerdings Mechanismen entwickelt, mit denen sie die CAR-T-Zellen unwirksam machen. „Wir verstehen aber die dahinterstehenden molekularen Mechanismen immer besser“, sagt Prof. Sebastian Kobold, Direktor des Instituts für Klinische Pharmakologie am LMU Klinikum. Sein Team hat zum Beispiel nachgewiesen, dass Prostaglandin E2 (PGE2) in der Mikroumgebung die Funktion von T-Zellen unterdrückt, indem es an spezielle Rezeptoren auf der Oberfläche der T-Zellen bindet.

  Jetzt haben die Münchner Forscher und ihre Kollegen therapeutische CAR-T-Zellen gentechnisch bearbeitet. Die `CARs´ sind daraufhin nicht mehr in der Lage, diese speziellen Rezeptoren herzustellen. Folge: PGE2 kann nicht mehr an die CAR-T-Zellen binden und seine immununterdrückende Wirkung entfalten. Das zeigte sich daran, dass die CAR-T-Zellen in Mäusen mit Brust- oder Bauchspeicheldrüsenkrebs die Tumoren in Schach hielten. Und auch in Tumorproben aus Patienten mit Bauchspeicheldrüsen- und Darmkrebs sowie neuroendokrinen Tumoren erwiesen sich diese CAR-T-Zellen als höchst effektiv. Die neue Studie wurde in Nature Biomedical Engineering veröffentlicht.

 „Unser neuer Ansatz soll bald auch in klinischen Studien getestet werden“, sagt Dr. Janina Dörr, Erstautorin der Studie und Forscherin in der Arbeitsgruppe für Immunopharmakologie. Aber zunächst nicht mit Patientinnen mit soliden Tumoren, sondern mit Lymphom-Betroffenen. Auch hier profitieren bislang ja nur knapp die Hälfte der Behandelten von der CAR-T-Therapie. „Es ist nach unseren Erkenntnissen gut möglich, dass die Therapie mit ausgeschaltetem PGE2 deutlich erfolgreicher ist“, erklärt Kobold. Sollte das der Fall sein, könnte bei entsprechender Finanzierung eine Studie mit Patienten mit soliden Tumoren folgen.