Geschlecht, Jahreszeit und Tageszeit bei Blutabnahme entscheidend
Genexpression schwankt deutlich in Abhängigkeit von Zeit, Jahreszeit und Geschlecht. Das hat Folgen für die Medizin. Für Biomarkerstudien heißt das: Blutabnahmen sollten zeitlich differenzierter bewertet werden.
Eine Blutprobe im Januar, eine im Juli – dieselbe Person, dasselbe Labor. Und dennoch unterscheiden sich die biologischen Signaturen überraschend deutlich. Zeitliche Schwankungen gehören zur normalen menschlichen Biologie.
Die Studie, die in Nature Communications erschienen ist, zeigt: Zeitliche Schwankungen der Genexpression, sind keine Ausnahme, sondern ein grundlegendes Merkmal menschlicher Biologie. Das hat Konsequenzen für die Entwicklung und Anwendung medizinischer Biomarker.
Forscher des Exzellenzclusters Präzisionsmedizin für chronische Entzündungserkrankungen (PMI) an der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU), der KU Leuven und des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) in Bonn haben dafür 333 Personen aus Flandern über sechs Monate jeweils dreimal Blut abgenommen und anhand dieser Proben die Aktivität von rund 14.000 Genen bestimmt. Das Ergebnis: Für 85 % der untersuchten Gene schwankt die Aktivität innerhalb einer Person über die Zeit stärker als zwischen verschiedenen Menschen. Anders gesagt: Der größte Unterschied liegt häufig nicht zwischen zwei Personen, sondern zwischen zwei Zeitpunkten derselben Person.
Die Ergebnisse bestätigten sich in zwei unabhängigen Datensätzen: einer britischen Zwillingsstudie, die dazu beitrug, genetische von umweltbedingten Einflüssen zu unterscheiden, und einer Querschnittsstudie des DZNE in Bonn mit 3.480 Teilnehmenden.
Zeit als biologischer Faktor
„Wenn wir Blutproben vergleichen, denken wir meistens in Kategorien: krank versus gesund, dieser Mensch versus jener“, sagt Prof. Philip Rosenstiel vom Institut für Klinische Molekularbiologie (IKMB) an CAU und UKSH, Campus Kiel, einer der leitenden Autoren der Studie. „Was wir hier sehen, ist, dass der größte biologische Abstand oft nicht zwischen zwei Menschen liegt, sondern zwischen ein und derselben Person zu verschiedenen Zeitpunkten.“
Die zeitlichen Veränderungen der Genaktivität werden von mehreren Faktoren beeinflusst. Die Jahreszeit spielt eine erhebliche Rolle – die Forscher identifizierten mehr als 4.000 Gene, die ihre Aktivität systematisch zwischen Winter und Sommer verschieben. In den kälteren Monaten dominieren Immunsignale; mit dem Sommer rücken Gene der inneren Uhr in den Vordergrund, die Schlaf, Stoffwechsel und Hormonhaushalt regulieren. Auch die Tageszeit spielt eine Rolle, ebenso kleinere Infektionen, die sich nicht einmal als Krankheit bemerkbar machen. Und dann ist da noch etwas Subtileres: alternatives Spleißen – ein Prozess, bei dem dasselbe Gen je nach Zeitpunkt funktionell verschiedene Proteine produzieren kann. Diese Ebene der Variation, so die Autoren, wurde in der medizinischen Forschung bislang kaum berücksichtigt.
„Das Ausmaß der saisonalen Verschiebungen hat uns wirklich überrascht“, sagt Franziska Kimmig, eine der Erstautorinnen. „Mehr als 4.000 Gene verändern ihr Aktivitätsmuster zwischen Winter und Sommer. Eine Blutabnahme im Januar und eine im Juli erfassen biologisch unterschiedliche Zustände desselben Menschen.“
Bestimmte Muster bleiben stabil
Doch die Geschichte hat noch eine zweite, faszinierende Seite. Rund 15 % der Gene – vor allem solche, die mit T- und B-Zellen des Immunsystems zusammenhängen – bleiben innerhalb einer Person über die Zeit bemerkenswert stabil. Diese Gene unterscheiden sich dafür stark zwischen verschiedenen Menschen. Sie bilden so etwas wie eine molekulare Persönlichkeit, die trotz aller zeitlichen Variation erhalten bleibt. „Jeder Mensch trägt offenbar eine Art immunologischen Fingerabdruck in sich, stabil über die Zeit, unverwechselbar von Person zu Person. Genau das ist die Grundlage, auf der Präzisionsmedizin aufbauen kann: nicht der Durchschnittspatient, sondern das individuelle Immunprofil“, sagt Prof. Stefan Schreiber, Sprecher des Exzellenzclusters PMI und Direktor der Klinik für Innere Medizin I am UKSH Kiel.
Geschlecht macht einen Unterschied
Auch zwischen Frauen und Männern zeigt die Studie bemerkenswerte Unterschiede – nicht nur darin, welche Gene aktiv sind, sondern wie stabil diese Aktivität über die Zeit ist. Frauen weisen insgesamt mehr zeitliche Schwankung in der Genexpression auf als Männer. Nach der Menopause nimmt diese Schwankung zwar teilweise ab – bei einem Großteil der Gene aber bleibt sie erhöht. Der Menstruationszyklus erklärt den Unterschied also nur zum Teil. „Dass Frauen generell mehr zeitliche Schwankung zeigen als Männer, hatten wir erwartet – und den Menstruationszyklus als Erklärung im Blick. Was uns überrascht hat: Auch nach der Menopause bleibt ein Großteil dieser erhöhten Variabilität bestehen. Das bedeutet, dass wir die Ursachen noch nicht vollständig verstehen“, sagt Dr. Neha Mishra, auch Erstautorin der Studie, ebenfalls vom IKMB.
Männer hingegen sind als Individuen über die Zeit stabiler, unterscheiden sich dafür aber stärker untereinander. Und genau hier liegt ein lange übersehenes Problem. Viele klinische Studien wurden lange Zeit überwiegend an männlichen Probanden durchgeführt; ihre Ergebnisse wurden anschließend häufig auch auf Frauen übertragen. Diese Studie liefert nun erstmals systematische Daten dafür, dass sich Genexpressionsprofile bei Männern und Frauen fundamental anders über die Zeit verhalten. Die höhere zeitliche Variabilität könnte dazu führen, dass Biomarker bei Frauen anders interpretiert oder zeitlich differenzierter erhoben werden müssen.
Zeit zum Umdenken
Die Konsequenzen dieser Befunde sind weitreichend. Viele klinische Studien nehmen Blut nur einmal ab und schließen daraus auf den Gesundheitszustand. Die neue Studie zeigt, dass dabei ein erheblicher Teil der Variation, die als krankheitsassoziiert interpretiert wird, schlicht physiologisches Rauschen sein könnte. Besonders betroffen: Biomarkerstudien zu Herzerkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen und Entzündungskrankheiten wie chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen.
„Das bedeutet nicht, dass bisherige Forschung falsch ist“, betont Prof. Jeroen Raes von der KU Leuven und VIB, Leiter des flämischen Darmflora-Projekts, der Kohorte, aus der die Proben für diese Studie stammten. „Aber es bedeutet, dass wir bei der Entwicklung von Blutbiomarkern die zeitliche Dimension viel ernster nehmen müssen – und Geschlecht, Jahreszeit und Tageszeit der Blutabnahme konsequent berücksichtigen sollten.“ Es ist also weniger eine Frage der Technologie als der Denkgewohnheit: Mehrfachmessungen statt Einmalabnahmen sowie Studiendesigns, die Geschlecht, Tages- und Jahreszeit der Blutabnahme systematisch berücksichtigen. Die Ergebnisse sprechen dafür, zeitliche Variation künftig nicht als Störgröße, sondern als biologischen Einflussfaktor zu verstehen.
Prof. Stefan Schreiber (r.)
