Wirkstoffe finden, die schon im Schrank stehen

Bei seltenen Erkrankungen kommen Diagnose und Therapie oft zu spät. Krankenhauslabore stehen dabei vor der Herausforderung, heterogene Daten aus Genomik, Proteomik, Pathologie und elektronischer Patientenakte zusammenzuführen. Die Kombination aus Graphtechnologie und künstlicher Intelligenz (KI) hilft, in vorhandenen Wirkstoffen neue Therapieoptionen zu entdecken.

Klassische relationale Datenbanken stoßen hier an Grenzen. Wer Patientenkohorten mit Sequenzierdaten, Proteinexpressionsmustern, Krankengeschichte und Wirkstoffinformationen verknüpfen will, muss Tabellen über Joins koppeln. Mit jeder zusätzlichen Quelle sinkt die Performance. Die Beziehungen zwischen den Daten, die neue Erkenntnisse ermöglichen, bleiben in diesem Modell zweitrangig.

Vom Datenpunkt zur Beziehung

Knowledge Graphen stellen Beziehungen ins Zentrum. Sie speichern Daten als Knoten – etwa Patient, Gen, Protein, Signalweg, Wirkstoff oder Diagnose – und die Verbindungen zwischen ihnen als Kanten, zum Beispiel „hemmt“, „ist exprimiert in“ oder „verursacht“. Das Modell ist beliebig erweiterbar: Eine neue Datenquelle wie ein zusätzliches Omics-Verfahren lässt sich integrieren, ohne das Schema umzubauen.

Beziehungen sind im Knowledge Graphen Teil der Architektur. Fragen über mehrere Ebenen hinweg – „Welche Wirkstoffe greifen an einem Gen an, das im selben Signalweg liegt wie das krankheitsverursachende Gen?“ – werden sehr schnell beantwortet, weil das System entlang der gespeicherten Kanten navigiert. 

Ein biomedizinischer Knowledge Graph kann Millionen Knoten und hunderte Millionen Beziehungen umfassen. Ein Beispiel ist der „Clinical Knowledge Graph“ des Max-Planck-Instituts für Biochemie, der auf Neo4j basiert und den auch das Dr. von Haunersche Kinderspital der LMU München für die Forschung an seltenen Kinderkrankheiten nutzt.

Alte Wirkstoffe, neue Hoffnung

Eine wichtige Anwendung ist das Drug Repurposing: die systematische Suche nach neuen Indikationen für zugelassene Wirkstoffe. Da Risiken und Nebenwirkungen aus früheren Studien bekannt sind, lassen sich Phase-1-Studien oft überspringen. Für seltene Erkrankungen, bei denen klassische Medikamentenentwicklung wirtschaftlich kaum tragfähig ist, kann das den Unterschied zwischen jahrzehntelangem Warten und einer realen Therapieoption bedeuten.

Wie das in der Praxis aussieht, zeigt das Beispiel des Carney-Komplexes – einer seltenen Erkrankung, die zu Tumoren führt und lange nur operativ behandelbar war. Ursache ist eine Mutation im Gen PRKAR1A. Die gemeinnützige Initiative Rare Hopes machte die Beziehungen in einem Knowledge Graphen sichtbar: PRKAR1A interagiert über den cAMP-Signalweg mit dem Gen PRKACA. Eine Studie aus dem Jahr 2019 zeigte, dass der für Myelofibrose zugelassene Wirkstoff Ruxolitinib Off-Target-Aktivität gegen PRKACA aufweist. Der Knowledge Graph verknüpfte Informationen aus Onkologie, Endokrinologie, Hämatologie über fünf Beziehungsebenen hinweg. Dies ermöglichte eine neue Behandlungshypothese.

Die nächste Stufe: Knowledge Layer

Graphtechnologie stellt zunehmend die Ebene abgesicherten Wissens für fortschrittliche KI-Anwendungen zur Verfügung. Diese Wissensschicht, auch „Knowledge Layer“ genannt, ermöglicht beispielsweise, Arbeitsschritte in der medizinischen Forschung zuverlässig mit KI zu automatisieren. 

Knowledge Graphen modellieren Fakten, das „Was“. KI-Systeme, die zunehmend Aufgaben in der Forschung übernehmen, brauchen auch das „Warum“ und „Unter welchen Bedingungen“. Die „Context Graphen“ erweitern Knowledge Graphen um eine operative und zeitliche Dimension und speichern Entscheidungsverläufe, Begründungen und den Kontext der Analyse. Ein KI-Agent kann sich daraus den Stand bisheriger Hypothesen und Experimente ziehen. 

Die Wissensschicht macht so beispielsweise Entscheidungen rekonstruierbar – ein Aspekt, der im Krankenhausumfeld nicht nur wissenschaftlich, sondern auch regulatorisch und ethisch relevant ist.

Praxis im Krankenhauslabor

Drei Bausteine sind wesentlich für den erfolgreichen Einsatz von Graphtechnologie im Krankenhauslabor. Erstens die Integration heterogener Quellen: Daten aus Laborinformationssystem, elektronischer Patientenakte, öffentlichen Datenbanken wie DrugBank, Studienregistern und Literatur fließen mittels Sprachverarbeitung in den Graphen. Zweitens Graph-Algorithmen wie PageRank, Node2Vec oder GraphSAGE, die Patienten clustern, Gene priorisieren und Wirkstoffrankings erstellen. Drittens die Verknüpfung mit Sprachmodellen: In einem GraphRAG-Ansatz fungiert der Graph als faktenbasierter Anker für ein Large Language Model – Halluzinationen werden seltener und Antworten zur Originalquelle rückführbar.

Datenschutz ist im Krankenhauslabor zentral. Im Projekt AMIGO (Advanced Medical Intelligence for Guiding Orphan Medicine) der LMU München kommt ein dualer Graph-Ansatz zum Einsatz: Eine interne Graphdatenbank speichert sensible Patientendaten vor Ort, ein zweiter, cloudbasierter Graph mit synthetischen Daten dient der KI-Entwicklung. Die Modelle werden in Docker-Containern an die Patientendaten in den Kliniken gesendet. Die Daten bleiben am Standort. Federated Machine Learning erlaubt trotzdem standortübergreifendes Lernen.

Für den Aufbau eines eigenen Knowledge Graphen gibt es bewährte Strukturen. Der Clinical Knowledge Graph des Max-Planck-Instituts steht als Open-Source-Projekt zur Verfügung und liefert ein erprobtes Datenmodell mit Anbindungen an Quellen wie DrugBank, UniProt oder Reactome. Eigene Daten aus Laborinformationssystem oder Pathologie lassen sich darauf in drei bis sechs Monaten zu einem produktiv nutzbaren Prototyp integrieren. Entscheidend ist eine saubere Datenmodellierung. Es hat sich bewährt, mit einer eng umrissenen Forschungsfrage zu starten und das Modell iterativ zu erweitern.